Estudo de caso da indometacina para melhorar a biodisponibilidade de medicamentos: construção teórica de relações termodinâmicas para uma transição de fase controlada por solvente
AUTORES: P. S. de Brito, K. (UFLA) ; Braga, L. (UFLA) ; C. Ramalho, T. (UFLA) ; R. Cardoso, T. (UFLA) ; F. F. da Cunha, E. (UFLA)
RESUMO: Os aspectos termodinâmicos da transição de fase polimórfica de α-indometacina para γ-indometacina são a chave fundamental para encontrar a fase mais biodisponível da indometacina. No presente trabalho, variar a permissividade do solvente altera as transições polimórficas. Assim, as propriedades termodinâmicas, como entalpia, energia livre de Gibbs e entropia de ambos os polimorfos de indometacina, são determinadas em termos da permissividade do solvente em T0 = 298,15 K e P0 = 1 atm., que são crucialmente relacionadas à estabilidade, espontaneidade e reversibilidade da transformação polimórfica. Além disso, um arranjo cristalino pode ser transformado em outro pela chamada transição de fase polimórfica. O entendimento sobre como induzir ou suprimir transições de fase polimórficas.
PALAVRAS CHAVES: Indometacina ; Transição de fase polimór; Métodos DFT
INTRODUÇÃO: A indometacina (C19H16CINO4), cuja estrutura molecular é mostrada na Figura 1, é um fármaco relativamente comum e prescrita principalmente por suas características analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas; no entanto, ele vem em pelo menos sete formas cristalinas distintas. Os polimorfos de α- e γ- indometacina (Figura 2) são os mais estáveis e permitem a descrição cristalográfica [1,2]. Como se sabe, um fármaco pode cristalizar em diferentes polimorfos, que são caracterizados por seu arranjo espacial único com propriedades físico-químicas distintas, em particular, diferentes solubilidades e biodisponibilidades. Os aspectos termodinâmicos da transição de fase polimórfica da α-indometacina para γ-indometacina são a chave fundamental para encontrar a fase mais biodisponível da indometacina. O entendimento sobre como induzir ou suprimir transições de fase polimórficas desempenha um papel valioso na indústria farmacêutica no que diz respeito à biodisponibilidade e patenteabilidade do processo de desenvolvimento de medicamentos [3,4,5]. No presente trabalho, variar a permissividade do solvente altera as transições polimórficas. Aqui, as propriedades termodinâmicas da indometacina são investigadas a fim de encontrar uma transição de fase impulsionada pela permissividade do meio. O objetivo deste trabalho é propor uma estratégia de transição de fase controlada por solvente para aumentar biodisponibilidade da indometacina usando simulações DFT ligadas à estabilidade, espontaneidade, reversibilidade e biodisponibilidade dos polimorfos e sua transformação.
MATERIAL E MÉTODOS: O programa Gaussian 09 foi usado para determinar grandezas termodinâmicas padrão a 1 atm, como entalpia (H), energia livre de Gibbs (G) e entropia (S) para as fases α- e γ- indometacina, que são funções de permissividade de diferentes solventes a uma temperatura fixa de 298,15 K. O cálculo foi realizado usando DFT com o funcional B3LYP e com a base a base 6-321G definida por meio do modelo contínuo polarizável (PCM), usando a variante de formalismo de equação integral (IEFPCM) no cálculo padrão do campo de reação autoconsistente (SCRF).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Parâmetros como temperatura, permissividade do solvente, pressão no cristal orgânico e pH do meio podem alterar significativamente a estabilidade, solubilidade e biodisponibilidade dos fármacos [6,7]. Para melhorar o conhecimento da biodisponibilidade do fármaco, a permissividade do solvente foi escolhida como parâmetro de ordem para a análise termodinâmica. As principais funções termodinâmicas padrão H(D; ε, P0, T0, N), G(D; ε, P0, T0, N) and S(D; ε, P0, T0, N) foram computadas para seis moléculas de indometacina (N=6) em termos de permissividade do solvente ε em T0=298,15 K e P0=1 atm. Os solventes polares empregados no cálculo de energia SCRF=PCM são descritos, e o respectivo valor de permissividade de cada solvente é mostrado entre parênteses: 1-bromooctano (5,02), anilina (6,89), pentanal (10,0), 1-pentanol (15,13) , 1-propanol (20,52), etanol (24,85), 1-benzonitrila (25,59), metanol (32,61), acetonitrila (35,69), 1,2-etanodiol (40,25) e água (78,36).
Figura 1: (A) Molécula de indometacina, (B e C) polimorfos de α- e γ-
Figura 2: (A) Energia livre de entalpia e Gibbs (B) Entropia versus pe
CONCLUSÕES: Em solventes com permissividade entre 1,0 e 5,0, γ- indometacina é a forma mais estável, e em solventes com valores de permissividade acima de 5,0 α -indometacina é mais estável. Nossos achados teóricos estão de acordo com os experimentos, porque no ar, enquanto a permissividade é aproximadamente 1,0, a forma estável da indometacina é gama e a alfa indometacina é precipício em uma solução de etanol e água, cuja permissividade está entre 24,85 e 78,3. Acreditamos que tal pesquisa pode ser útil na investigação do desenho lógico da biodisponibilidade de medicamentos.
AGRADECIMENTOS: CNPq pelo apoio financeiro através do projeto no. 150882/2017-3.T, CAPES e Fapemig.
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