ÁREA
Química Inorgânica
Autores
Silva, W.V.S.A. (UFPE) ; Melo, A.C.C. (UFPE)
RESUMO
Os quimioterápicos disponíveis no mercado não são letais a células neoplásicas de modo seletivo, células normais também são afetadas. Um quimioterápico ideal deveria induzir apoptose nas células cancerígenas e ser atóxico às células normais. À introdução de complexos metálicos empregados na terapia do câncer tem sido um elemento imprescindível para estimular diversos grupos de pesquisa na busca por novos candidatos à agentes quimioterápicos. Complexos de rutênio apresentam baixa toxicidade quando comparados a complexos de platina, a saber cisplatina. Nesse sentido, o objetivo geral deste trabalho foi a obtenção de novos complexos metálicos de Rutênio(II), a estratégia adotada foi a de aliar as propriedades dos antibióticos da família da tetraciclina.
Palavras Chaves
ANTIBIÓTICO; RUTENIO ; COMPLEXOS METÁLICOS
Introdução
Segundo Guerra et al. (2016) A tetraciclina é um antibiótico, de estrutura química formada por quatro anéis, análogo a doxiciclina, cuja diferença entre eles encontra-se na presença de um grupo OH, em C5 na doxiciclina e em C6 na tetraciclina. Guerra et al. (2005) e DE Paula et al. reportaram que compostos de coordenação contendo tetraciclina como ligantes têm demonstrado que estes compostos podem vir a ser úteis, tanto nas propriedades antibióticas quanto nas não antibióticas. Complexos heterolépticos de Pd(II) sintetizados por Silva et al. (2011) e de Cu(II) sintetizados por Silva et al. (2011) ambos com tetraciclina e α-αdiiminas apresentam atividade antitumoral em células de leucemia mielóide crônica, linhagem K562. Recentemente, Leal et al. (2016) mostrou que os complexo radioativo de platina (II) com tetraciclina, [PtCl2(C22H24N2O8)], resulta em compostos mais ativos para a linhagem celular K562. Adicionalmente, infecções resistentes a antibióticos no sistema de saúde e na população sobrecarregaram a saúde econômica e adequada. Os efeitos colaterais decorrentes dos medicamentos atualmente disponíveis e o aparecimento de resistência aos antitumorais, antibióticos e antichagásicos são determinantes nos avanços da terapêutica do câncer, tuberculose e doença de Chagas, sobretudo no que diz respeito ao desenvolvimento de novos fármacos. Nesse sentido, esse trabalho concentrou esforços na síntese de dois novos complexos de rutênio com tetraciclina na tentativa de diminuir os impasses descritos anteriormente.
Material e métodos
síntese do complexo [Ru(bpy)2Cl2] foi utilizado para o preparo do complexo [Ru(phen)2Cl2], cuja diferença foi apenas a adição de 1,378g de 1,10- fenantrolina em substituição ao ligante 2,2’-bipiridina. Essa síntese foi adaptada de Sullivan et al., 1978 [9]. O sólido obtido é preto. Rendimento 81%. Para preparar o complexo 1 (Complexo 1- [Ru(bpy)2(tc)](ClO4), [Ru(C10H8N2)2(C22H23N2O8)](ClO4) dissolveu-se cis-[Ru(bpy)2Cl2]∙2H2O (1,00 mmol, 0,52 g), ligante tetraciclina (1,00 mmol; 0,444 g) e trietilamina (0,101 g, 1,0 mmol) em 40 mL de metanol. A solução roxa foi mantida em refluxo a 70 ˚C por 8 horas. O volume da solução foi reduzido em 20 mL. Após a adição de 0,123 g (1,0 mmol) de NaClO4, o volume da solução foi novamente reduzido (5 mL) com auxílio de um evaporador rotatório em temperatura ambiente. O sólido roxo escuro foi resuspendido em 20 mL de álcool isopropílico. A solução resultante foi novamente filtrada e o sólido roxo escuro lavado com água, etanol e éter etílico. O sólido foi seco com auxílio da pistola de secagem Abderhalden utilizando vapor de tetrahidrofurano. Protocolo semelhante ao usado na síntese do complexo 2 (Complexo 2- [Ru(phen)2(tc)](ClO4), [Ru(C12H8N2)2(C22H23N2O8)]( ClO4). Todos os complexos apresentados foram purificados em coluna cromatográfica utilizando-se como fase estacionária alumina e como fase móvel uma mistura de acetato de etila e acetona, variando-se a proporção dos dois solventes de forma a aumentar gradativamente a polaridade. As seguintes técnicas foram usadas nas caracterizações destes complexos: análise elementar, ponto de fusão, medida de condutividade, espectroscopia de absorção na região do infravermelho e espectroscopia eletrônica no ultravioleta visível (UV-Vis).
Resultado e discussão
Na figura 1 tem-se a substituição de dois ligantes cloretos dos complexos
precursores pelo ligante tc. A condutividade dos complexos 1 e 2 em nitrometano
foi de 86,12 e 78,15 ohm-1
cm2 mol-1, respectivamente. Estes valores estão de acordo com a faixa de
referência para eletrólitos 1:1 (75-95 ohm-1 cm 2 mol-1).As atribuições do
ligante tc foram feitas com base em trabalhos anteriores. Com base no espectro
representado na figura 2 foi possível identificar na região de alta frequência
uma banda larga atribuída aos estiramentos νass(NH2) e νs(NH2). Os espectros dos
complexos 1 e 2 apresentam significativas modificações em relação ao espectro da
tc livre, indicando que houve complexação. Os espectros dos complexos 1 e 2
estão representados nas figuras 3 e 4. Foram identificadas pequenas alterações
na região de alta frequência nos espectros dos complexos 1 e 2. A banda muito
larga da tc aparece em 3420 cm-1 no espectro do complexo 1 (Figura 3) e em 3408
no espectro do complexo 2 (Figura 4). Essa primeira variação sugere o
envolvimento do grupo OH e/ou NH2 na coordenação do Ru (II) a tc.
Foi empregado uma base forte para desprotonar o ligante tc e assim favorecer a
coordenação bidentada ao Ru(II). É importante destacar que o hidrogênio da
hidroxila ligado ao carbono C3 é mais facilmente desprotonado. Deste modo, em
associação a mudança observada na região de alta frequência nos espectros dos
complexos 1 e 2, é possível indicar o envolvimento do oxigênio do anel A na
coordenação ao íon Ru(II). Os espectros de ambos os complexos (Figura 6) exibem
duas bandas na região 450 a 500 nm resultado de transições de transferência de
carga do metal para o ligante. A banda dos ligantes bpy e phen sofreram
deslocamento batocrômico nos complexos 1 e 2 (Figura 5 e 6).
Conclusões
Foram obtidos e caracterizados dois complexos inéditos de Ru(II) do tipo [Ru(α-α diiminas)2L](ClO4) com tetraciclina. A análise elementar e condutividade em solução 1,0 x 10-3 mol L-1 associadas a espectroscopia de absorção na região do infravermelho permitem estimar que nos complexos 1 e 2 o Ru(II) se liga a uma molécula de tc de modo bidentado, através do nitrogênio que do grupo amida e via oxigênio do anel A (C3), e coordena-se de modo bidentado a duas moléculas α-α- diiminas através dos nitrogênios azometinos.
Agradecimentos
Referências
DE PAULA, F C. S.; GUERRA, W; SILVA, I R.; SILVEIRA, J N.; BOTELHO, F V; VIEIRA, LEDA Q.; PEREIRA-MAIA, E. C. Cytotoxicity and cellular accumulation of palladium(II) complexes of tetracyclines. Chemistry & Biodiversity (2008), 5(10), 2124-2130.
GUERRA, WENDELL; SILVA-CALDEIRA, PRISCILA P.; TERENZI, HERNAN; PEREIRA-MAIA, ELENE C. Impact of metal coordination on the antibiotic and non-antibiotic activities of tetracycline-based drugs Coordination Chemistry Reviews (2016)
GUERRA, W; AZEVEDO, E DE A; MONTEIRO, A R DE S; BUCCIARELLI-R, M; CHARTONE-S, EDMAR; N, ANDREA M A; FONTES, A P S; LE MOYEC. Synthesis, characterization, and antibacterial activity of three palladium(II) complexes of tetracyclines. Journal of Inorganic Biochemistry (2005), 99(12), 2348-2354.
LEAL, A. S; MARZANO, I. M.; PEREIRA-MAIA, E. C.; JACIMOVIC, R. Investigation of the potential antitumor radioactive complex of platinum(II) with tetracycline. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry (Print), v. 446, p. 87-92, 2016.
SILVA, P P.; GUERRA, W; SILVEIRA, J N.; FERREIRA, A M DA C.; BORTOLOTTO, T; FISCHER, F L.; TERENZI, H; NEVES, A; PEREIRA-MAIA, E C. Two New Ternary Complexes of Copper(II) with Tetracycline or Doxycycline and 1,10-Phenanthroline and Their Potential as Antitumoral: Cytotoxicity and DNA Cleavage. Inorganic Chemistry (2011), 50(14), 6414-6424.
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