Alcaloides e seus Potenciais Farmacológicos: Um Estudo Bibliográfico.

ÁREA

Química de Produtos Naturais

Autores

Paiva, G.M. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (UECE)) ; Nascimento, L.R. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (UECE)) ; do Nascimento, G.H.M. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (UECE)) ; da Silva, W.M.B. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (UECE)) ; Pinheiro, S.O. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (UECE))

RESUMO

A utilização de produtos naturais na medicina moderna vem sendo amplamente difundido, devido a fácil acessibilidade e o baixo custo. Considerando também a eficácia, o uso de produtos naturais para a formulação de fármacos traz à tona medidas alternativas para a medicina atual. Os alcaloides são uma classe com alta variabilidade de atividades farmacológicas, que atuam em conjunto com o sistema nervoso central (SNC) para a eficácia de tratamentos com substâncias naturais. No presente estudo, realizou-se um estudo bibliográfico das principais propriedades farmacológicas de quatro alcaloides diferentes: morfina, cafeína, piperina e capsaicina. Esses alcaloides são conhecidos dentro da literatura por sua ação analgésica, contribuindo para tratamentos alternativos na atual medicina.

Palavras Chaves

Alcaloides; Piperina; Capsaicina

Introdução

Os alcaloides, derivado de álcali, são compostos que possuem um ou mais átomos de nitrogênio em sua estrutura que lhe conferem um caráter básico dependendo da estrutura da molécula, com facilidade para o isolamento e purificação (BARREIRO; BOLZANI, 2009). Os alcaloides estão entre os princípios ativos de medicamentos como estimulantes, alucinógenos, venenos, e possuem uma diversidade na estrutura química que deriva conforme sua origem biossintética (DEWIK, 2002). Atualmente são comumente utilizados como analgésicos, entre eles os mais conhecidos estão: a morfina, cafeína, piperina e capsaicina, estes serão as moléculas deste trabalho. A morfina é um fármaco-narcótico de alto poder analgésico usado para aliviar dores severas. Pertencente ao grupo dos opioides, foi isolado pela primeira vez em 1804 por Friedrich Sertürner, que começou a distribuir a droga em 1817. A morfina passou a ser comercializada em 1827 pela Merck, que na época era uma pequena empresa química (MARTINS, 2021). O nome da substância tem origem no Deus Grego dos sonhos (Morfeu). Depois do invento da agulha hipodérmica, as injeções de morfina passaram a ser indispensáveis para a realização de intervenções cirúrgicas. No entanto, o uso excessivo e prolongado do medicamento gera forte dependência química, com consequências nefastas e fatais (MARTINS, 2021). A cafeína possui em sua estrutura um esqueleto de purina. Este alcaloide é encontrado em grande quantidade nas sementes de café (Coffee sp.) e nas folhas de chá verde (Camilla sinensis). Sendo encontrado também em outros produtos vegetais, particularmente no cacau (Theobroma cocoa), no guaraná (Paullinia cupana) e na erva-mate (Ilex paraguayensis) (DE MARIA; MOREIRA, 2007). A piperina é o principal componente pungente presente em plantas da família Piperaceae. Está presente em pimentas como o teor na faixa de 2,8 – 9,0%. Exibe uma ampla gama de efeitos biológicos, incluindo antitireóide, antidepressivo, antitumoral e anti-inflamatória (SUNILA; KUTTAN, 2004; WATTANATHORN et al. 2008). O sabor ácido da pimenta (verde ou vermelha) é causado por uma substância chamada capsaicina. As quantidades desta substância presentes nas pimentas variam de 0,1 a 1% em massa. A capsaicina foi obtida em laboratório pela primeira vez em 1929. A capsaicina é uma substância reconhecida por auxiliar na cicatrização de feridas, desagregação de coágulos sanguíneos evitando arteriosclerose. Também atua na regulação do colesterol, prevenção de hemorragias e melhora da resistência física. Colaborando ainda na produção de endorfinas promovendo a sensação de bem estar (JÚNIOR et al., 2015).

Material e métodos

Este trabalho constitui-se de um método de pesquisa bibliográfica em artigos científicos, dissertações, teses e outras produções acadêmicas foram obtidas através das plataformas de pesquisa: Portal Periódicos CAPES/MEC, disponível em: <;www.periodicos.capes.gov.br> e Scielo, disponível em: <www.scielo.br>. As palavras-chaves utilizadas como descritores foram: alcaloides, piperina, capsaicina, morfina e cafeína, a busca foi feita nos idiomas português e inglês, a fim de abranger a busca. A busca foi feita do ano 2000 a 2021. Os artigos selecionados foram consultados e avaliados a fim de definir os critérios de inclusão e exclusão conforme a pesquisa bibliográfica, os principais alcaloides utilizados em atividades biológicas. Dos trabalhos avaliados, foram selecionados 52 produções científicas que envolviam o estudo dos quatro alcaloides citados neste trabalho: piperina, capsaicina, morfina e cafeína. As demais produções (> 100) foram excluídas pois não se adequavam aos critérios de inclusão da pesquisa bibliográfica.

Resultado e discussão

De acordo com a pesquisa bibliográfica, quatro alcalóides se destacaram em relação aos benefícios na farmacologia e na medicina, são eles: a piperina, morfina, cafeína e capsaicina. Piperina: Segundo pesquisadores como Bomtempo (2007), Bong (2010), Cardoso et al. (2005), Abbasi et al. (2010) e Khan et al. (2010) afirmaram que a piperina possui reconhecida atividade citotóxica, anti-inflamatória, antipirética, analgésica, antioxidante, antitumoral, antifúngica e bactericida. Em decorrência das atividades biológicas supracitadas, a Piper nigrum L., vem sendo empregada em diversas regiões do mundo, tanto na medicina ortodoxa como na alternativa no tratamento de diversas patologias, dentre os quais se destacam: a asma, bronquite, diarréia, insônia, gonorreia, cólica menstrual, tuberculose e artrite (ABBASI et al., 2010; CARDOSO et al., 2005; KHAN et al., 2010; MAFRINI, 2009). Ainda, de acordo com Chaudhry e Tariq (2006), Khan et al. (2010) e Simas et al. (2007), a piperina aumenta a biodisponibilidade de diversas drogas no organismo, sendo tal fato ainda não completamente elucidado, conforme Chaudhry e Tariq (2006). Koul et al. (2000) relata que este efeito promove uma maior concentração plasmática dos fármacos, aumentando sua eficiência devido à inibição do metabolismo hepático. A maior parte das pesquisas nesta área relatam aumentos significativos na concentração plasmática tanto de fármacos como de demais compostos ativos, quando administrados em associação. Um estudo realizado por Ferreira et al. (2011) analisou a inibição do crescimento in vitro de promastigotas e axênicos amastigotas por piperina, o estudo também analisou o efeito da piperina na mitocôndria intumescimento, DNA e potencial de membrana mitocondrial. Finalmente, eles analisaram a combinação de diferentes concentrações de piperina e fenilamida em L. amazonensis, para o qual a análise de isobolograma mostrou uma ação sinérgica entre os dois compostos, e discutiu seu mecanismo de ação. Vieira et al. (2018) realizaram um estudo in vitro de inibição do crescimento contra promastigotas e axênicos amastigotas de L. infantum. O estudo investigou a combinação de capsaicina/piperina/antimoniato de meglumina em diferentes concentrações, relatando uma sinergia efeito entre piperina e antimoniato de meglumina (25% + 75%) para promastigota e formas amastigotas de L. infantum. O estudo não discute o mecanismo de ação. Dois estudos foram realizados por Jin et al. (2018) para investigar a atividade bioenhancer da piperina, mostraram que a piperina aumentou acentuadamente a permeabilidade de Rh2 e inibiu seu metabolismo. O estudo farmacocinético demonstrou que a AUC (área sob a curva) de Rh2 foi significativamente maior em combinação com piperina a 20 mg/kg quando comparado ao controle (biodisponibilidade relativa = 196,8%). Os autores concluíram que a piperina pode ser usada como um bioenhancer para melhorar o efeito farmacológico do Rh2 quando administrado por via oral. Capsaicina: A capsaicina foi isolada pela primeira vez em 1816 e totalmente cristalizada 60 anos depois, em 1876 (BODE; DONG, 2011). Vem sendo estudada com frequência apresentando diversas atividades biológicas, dentre elas, respostas termogênicas (JOO et al., 2010), anti-inflamatória, ações contra nevralgia, artrose, artrite reumatoide, neuropatia diabética (LUO; PENG; LI, 2011), imunossupressão (JUN et al., 2007) e propriedade antineoplásica (WAHYUNI et al., 2013). A ação antineoplásica da capsaicina e seus efeitos nos estágios de carcinogênese e mutagênese ganharam espaço nas pesquisas (COSTA-LOTUFO et al., 2010). Observa-se atividade em células malignas de próstata (MALAGARIE- CAZENAVE et al., 2011; SÁNCHEZ et al., 2007); de cólon (LIN et al., 2013); da glía (KANG et al., 2007); de esôfago (HUANG et al., 2009); de mama (THOENNISSEN et al., 2010); gástricas (KANG et al., 2007); hepáticas (HUANG et al., 2009) e pancreáticas (XIE et al., 2016). Morfina: De acordo com Self e Stein (1992); Mello e Negus (1996); De Vries e Shippenberg (2002); Chefer e Shippenberg (2009); Spippenber et al. (2009), os efeitos do reforço positivo relacionados à morfina são decorrentes, principalmente, da estimulação dos receptores μ-opioides, podendo também os receptores da classe d contribuir para tais efeitos. Coerentemente com a já relatada importância do sistema dopaminérgico no processo de recompensa induzido por esse opiáceo (WISE, 1998), o desenvolvimento da sensibilização comportamental à morfina correlaciona-se com alterações no sistema dopaminérgico, especificamente em um aumento da liberação de dopamina (Fadda et al., 2005), devido à estimulação de receptores opioides do tipo μ (IWAMOTO, 1981; SWERDLOW et al., 1985; KURIBARA, 1995). Nesse sentido, a co-administração de um antagonista dos receptores μ-opioides, como a naloxona, é capaz de inibir o desenvolvimento da sensibilização comportamental induzida pela morfina (Kuribara, 1995). Jeziorsk e White (1995), observaram que a co-administração de antagonistas seletivos de receptores dopaminérgicos do tipo D1 e D2 com morfina não foi capaz de prevenir o desenvolvimento da sensibilização comportamental. Entretanto, aboliram a expressão desse fenômeno. Cafeína: Dentre os vários empregos farmacológicos da cafeína, nota-se que o mais conhecido seja como estimulante do sistema nervoso central, que se apresenta pelo fato da mesma antagonizar vários efeitos da adenosina, atuando sobre receptores A 1 e A 2 (RANG et al., 2007). O receptor com maior afinidade pela cafeína é o subtipo A2A, seguido dos receptores A2B e A1. O consumo normal de cafeína, equivalente a duas ou três xícaras de café é o suficiente para o bloqueio destes receptores (SILVA, 2005). Segundo Miranda (2011), outro efeito da cafeína sobre o sistema celular envolve os níveis de C++ citosólicos. No retículo endoplasmático existem receptores chamados receptores rianodínicos. Estes canais são abertos em virtude a um aumento das concentrações de Ca2+ citosólico advindos de canais de Ca2+ acoplados à membrana plasmática, desta forma liberando os íons armazenados no interior do retículo endoplasmático. O aumento nos níveis deste íon no meio intracelular resulta na indução de vias ativadas pelo Ca2+ atuando como segundo mensageiro. Em relação ao sistema respiratório, Dallo e Saraiva (2007) relataram que a cafeína estimula os neurônios do centro respiratório do cérebro proporcionando um aumento da frequência e a intensidade da respiração juntamente com um efeito local nos brônquios, produzindo um satisfatório efeito bronco dilatador. De acordo com Hentges (2009) este efeito estimulador acontece também pelo fato da cafeína promover uma melhora na contração de músculos respiratórios e pelo bloqueio da adenosina, a qual apresenta efeito inibitório sobre a respiração. Ademais, segundo Ranheim e Halvorsem (2005) apud Lacorte (2008) a cafeína tem efeito atribuído sobre o sistema endócrino, no controle da glicemia na diabetes mellitus do tipo 2, pela ação inibidora da enzima glucose-6- fosfatase, que controla o nível de glicose circulante no sangue. No entanto, Ambrósio (2010) descreve outras hipóteses pela qual a cafeína exerce efeito na diminuição da diabetes mellitus do tipo 2, essas são: a estimulação da secreção pancreática; o aumento do metabolismo energético; a estimulação da oxidação lipídica; a mobilização de glicogênio no músculo e a perda de peso.

Conclusões

Observou-se, dentre os estudos arrolados, que os princípios ativos encontrados nos quatro alcalóides, piperina, capsaicina, morfina e a cafeína, possuem reconhecida ação antiinflamatória, antioxidante, analgésica, anticâncer, antileishmanicida, atividade bioenhancer, ação antineoplásica, ação no sistema nervoso central (SNC), respiratório e endócrino, capacidade de otimizar processos cicatriciais, combater fungos e bactérias, melhorar a circulação sanguínea, e outras. Entretanto, a busca por mais informações pode contribuir para a qualificação das ações citadas .Contudo, diante dos benefícios apresentados pelos alcaloides na farmacologia, é de suma importância que sejam feitos mais testes, em comparação de resultados com fármacos já usados na medicina e também para que tais atividades sejam mais reconhecidas na área da farmacologia, principalmente por serem oriundos de produtos naturais.

Agradecimentos

Laboratório de Química Inorgânica (UECE), Universidade Estadual do Ceará (UECE) e Fundação Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico (FUNCAP).

Referências

ABBASI, B.H. Conventional and modern propagation techniques in Piper nigrum. J. Med. Plants. Res., v.4, n.1, p.7-12, 2010.
AMBRÓSIO, E. Efeitos metabólicos do café na diabetes Mellitus tipo 2. 2010. Monografia (Licenciatura em Ciências da Nutrição e Alimento) – Universidade do Porto, Porto.

BARREIRO, E. J.; BOLZANI, V. S. Biodiversidade: fonte potencial para a descoberta de fármacos. Química nova, p. 679-688, 2009.

BOMTEMPO, M. Pimenta e seus benefícios à saúde. São Paulo: Alaude, 2007.

BONG, C.F.J. Pellitorine, a Potential Anti-Cancer Lead Compound against HL60 and MCT-7 Cell Lines and Microbial Transformation of Piperine from Piper Nigrum. Molecules, v. 15, n. 4, p. 2398-2404, 2010.

CARDOSO, J.FR. et al. Avaliação do efeito tóxico da Piperina isolada da pimenta do reino (Piper nigrum L) em camundongos. Rev. Univ. Rural, v. 25, n. 1, p. 85-91, 2005.

CHAUDHRY, N.M.; TARIQ, P. Bactericidal activity of Black pepper, bay leaf, aniseed and coriander against oral isolates. PakJ. Pharm. Sci., v. 19, n. 3, p. 214-218, 2006.

CHEFER,V.I., SHIPPENBERG,T.S. Augmentation of morphine-induced sensitization but reduction in morphine tolerance and reward in delta-opioid receptor knockoutmice. Neuropsychopharmacology. v. 34, p. 887–98. 2009.

CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DE SÃO PAULO- CRF/SP. Manual de orientação ao farmacêutico: aspectos legais da dispensação. / Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo. – São Paulo: CRF- SP, 2017. Disponível em: <http://portal.crfsp.org.br/documentos/crf/Manual-de-orientacao-ao-farmaceutico dispensacao_versao-WEB.pdf> Acesso em: 25 de jun. de 2021.

DALLO, J. C.; SARAIVA, F. Efeitos que a cafeína produz em ratos wister fêmeas em relação ao consumo de café em pó. 2007. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Nutrição) - Faculdade Assis Gurgacz, Cascavel.
DE MARIA, C. A. B; MOREIRA, R. F. A. Cafeína: revisão sobre métodos de análise. Química Nova, v. 30, p. 99-105, 2007.
DE VRIES T.J., SHIPPENBERG T.S. Neural systems underlying opiate addiction. J Neurosci.;v. 22, p. 3321–3325. 2002.
DEWICK, P. M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach. Dismorf: sulfato de morfina pentaidratada. São Paulo: Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda, 2017. Bula de remédio. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=893492017&pIdAnexo=4665093. Acesso em: 30 jun. 2021.

FERREIRA, C.; SOARES, D.C.; BARRETO-JUNIOR, C.B.; NASCIMENTO, M.T.; FREIRE-DE-LIMA, L; DELORENZI, J.C.; LIMA, M.E.; ATELLA, G.C.; FOLLY, E.; CARVALHO, T.M.; SARAIVA, E.M.; PINTO-DA-SILVA, L.H. Leishmanicidal effects of piperine, its derivatives, and analogues on Leishmania amazonensis. Phytochemistry. 2011; Dec;72(17):2155-64.

HENTGES, C. R. Determinação dos níveis de cafeína no sangue de
cordão umbilical de pré-termos e ocorrência de apneia nos primeiros dias de
vida. 2009. Dissertação (Mestrado em Saúde da Criança e do Adolescente) Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre.

IWAMOTO ET. Locomotor activity and antinoception after putative um, kappa and sigma receptor agonists and antagonists. J. Pharmacol. Exp. Ther. v. 217, p. 451–460,1981.

JEZIORSKI M, WHITE FJ. Dopamine receptor antagonist prevent expression, but not development of morphine sensitization. Eur J Pharmacol. v. 275, p. 235–244,1995.

JIN, Z.H.; QIU, W.; LIU, H.; JIANG, X.H.; WANG, L. Enhancement of oral bioavailability and immune response of Ginsenoside Rh2 by co-administration with piperine. Chin J Nat Med. v. 16 n. 2, p. 143-149, 2018.
JUNIOR, B. B. P; NUNES, L. F; KUPLICH, M. M. D; MARTINS, M. G. APLICABILIDADE DA PIMENTA (CAPSAICINA) NA ESTÉTICA. Revista Interdisciplinar de Estudos em Saúde, p. 109-119, 2015.

KHAN, S. et al. Development of RAPD markers for authentication of Piper nigrum (L.). Environ We Int J Sci Tech., v. 5, n. 1, p. 47- 56, 2010.

KIM, T.H.; SHIN, S.; YOO, S.D.; SHIN, B.S. Effects of Phytochemical P-Glycoprotein Modulators on the Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Doxorubicin in Mice. Molecules.; v. 7, n. 23(2), 2018.
KURIBARA H. Modification of morphine sensitization by opioid and dopamine receptor antagonists: evaluation by studying ambulation in mice. Eur J Pharmacol. v. 275, p. 251–258, 1995.

LACORTE, L. M. Efeito da cafeína e do Cadmo na próstata do rato Wister púbere: proliferação e morte de células epiteliais e alterações estromais. 2008. Dissertação (Mestrado em Biologia geral e aplicada) - Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho, Botucatu.

MAFRINI, A.M. Reconhecimento e potencialidades de plantas medicinais ayurvédicas utilizadas na medicina popular pela comunidade da Costa de Cima, Lagoa do Peri, Florianópolis/SC. Florianópolis: Universidade Federal de Santa Catarina, 2009.

MARTINS, M. A. S. Cuidado: morfina. Análise: conjuntura nacional e Coronavírus. FCE/UFRGS. Porto Alegre, 2021.

MELLO N.K., NEGUSS S. Preclinical evaluation of pharmacotherapies for treatment of cocaine and opioid abuse using drug self-administration procedures. Neuropsychopharmacology. v. 14, p. 375–424,1996.

MIRANDA, F. C. Efeito da cafeína sobre a neuroplasticidade induzida e no desenvolvimento de projeções retinotectais de ratos. 2011. Dissertação (Mestrado em Neurociências) - Universidade Federal Fluminense, Niterói.

PESSOA, I.P. Caracterização química, atividade antioxidante de uso de sementes de Licania rígida Benth. 2015. 94 f. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Ceará, Ceará, 2015.

SELF DW, STEINL. Receptor subtypes in opioid and stimulant reward. Pharmacol Toxicol. v. 70 p. 87–94,1992.

SILVA, R. S. da. Intervenções no sistema adenosinérgico: avaliação de aspectos neuroquímicos, locomotores e nociceptivos. 2005. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Universidade Estadual do Rio Grande do Sul, Porto Alegre.

SIMAS, N.K. et al. Potential use of Piper nigrum ethanol extractagainst pyrethroid-resistant Aedes aegypti larvae. Rev Soc. Bras. Med. Trop., v. 40, n. 4. p. 405-407, 2007.

SUNILA, E. S.; KUTTAN, G. Immunomodulatory and antitumor activity of Piper longum Linn.and piperine. Journal of Ethnopharmacology, v. 90, p. 339-346, 2004.

SWERDLOW NR, VACCARINO FJ, KOOB FG. Effects of naloxone on heroin-, amphetamine- and caffeine-stimulated locomotor activity in the rat. Pharmacol Biochem Behav. v. 23, p. 499–501,1985.

VIEIRA-ARAÚJO, F.M.; RONDON, F.C.M; VIEIRA, Í.G.P.; MENDES, F.N.P.; FREITAS, J.C.C.; MORAIS S.M. Sinergism between alkaloids piperine and capsaicin with meglumine antimoniate against Leishmania infantum. Experimental Parasitology. v.188, p. 79–82, 2018.

WATTANATHORN, Jintanaporn et al. Piperine, the potential functional food for mood and cognitive disorders. Food and Chemical Toxicology, v. 46, n. 9, p. 3106-3110, 2008.

WISE, R.A. Drug- activation of brain reward pathways. Drug Alcohol Dependence. v. 51, p. 13–22,1998.