Estudo da solubilidade do cocristal de Norfloxacino e Nicotinamida.

ÁREA

Química Analítica

Autores

Costa, G.P. (UNESP BAURU) ; Ferreira, P.O. (UNESP BAURU) ; de Almeida, A.C. (UNESP BAURU) ; Ferreira, L.T. (UNESP ARARAQUARA) ; Ekawa, B. (UNESP ARARAQUARA) ; Caires, F.J. (UNESP BAURU)

RESUMO

O Norfloxacino (NOR) é um antibiótico de amplo espectro classificado com baixa solubilidade aquosa no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), assim o objetivo deste trabalho é utilizar a cocristalização farmacêutica como uma estratégia de melhora da solubilidade aquosa sem modificar a propriedade terapêutica do fármaco. Neste estudo, a cocristalização foi realizada através do liquid assisted grinding utilizando como coformador a Nicotinamida (NA). A formação do cocristal foi evidenciada através do estudo do diagrama de fases binário e do DRXP, e a avaliação da solubilidade foi realizada através do método shake-flask, mostrando que a cocristalização farmacêutica do Norfloxacino utilizando Nicotinamida não foi eficiente para a melhora da solubilidade aquosa do fármaco.

Palavras Chaves

COCRISTAL; NORFLOXACINO; SOLUBILIDADE

Introdução

A formação de cocristais farmacêuticos para a melhora das propriedades físico-químicas dos fármacos é de grande destaque para a indústria farmacêutica, bem como para a pesquisa científica e para o desenvolvimento tecnológico (BREDA et al., 2009; JAYRAM; SUDHEER, 2020). Isto por que, esta abordagem permite a modificação físico-químicas em propriedades carentes, conservando o efeito terapêutico do fármaco (KARIMI-JAFARI et al., 2018; SATHISARAN; DALVI, 2018). Os cocristais são formas sólidas cristalinas multicomponentes, formadas através da interação intermolecular não covalente de um insumo farmacêutico ativo (IFA) e um coformador (molécula com status GRAS) através de uma estequiometria definida (CHERUKUVADA; ROW, 2014; DE ALMEIDA et al., 2020). Dentre as vantagens desta abordagem destaca-se a formação de synthons supramoleculares e a contribuição de forma positiva nas propriedades físico-químicas - como solubilidade e taxa de dissolução -, que irão resultar no aumento da absorção no organismo e por consequência irá reduzir os efeitos adversos ao paciente, devido ao menor período e quantidade de fármaco administrado (BREDA et al., 2009; ROCHA et al., 2016; SUROV et al., 2019). O Norfloxacino (NOR) é um antibiótico de amplo espectro utilizado no tratamento de doenças infecciosas e infecções do trato gastrointestinal e do trato urinário (BARBAS; PROHENS; PUIGJANER, 2007; FERREIRA et al., 2020). Entretanto, o NOR é classificado na classe IV do sistema de Biopharmaceutical classification System, devido sua baixa solubilidade aquosa e baixa permeabilidade (BASAVOJU; BOSTRÖM; VELAGA, 2006; P. FERREIRA et al., 2019). Em vista disso, entende-se a abordagem da cocristalização farmacêutica uma estratégia promissora para o aperfeiçoamento das propriedades do NOR.

Material e métodos

A síntese do cocristal foi realizada pelo método mecanoquímico, utilizando moinho de bolas vibratório da RETSCH, modelo MM 400, com emprego de solvente (liquid assisted grinding - LAG). Após a síntese os sistemas foram colocados em estufa com circulação e renovação de ar para a eliminação do solvente residual. Para a caracterização do sistema foi elaborado um diagrama binário de fases utilizando os dados obtidos através da análise de Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) utilizando o equipamento DSC 1 STARe System da METTLER TOLEDO, razão de aquecimento de 10 °C min-1, atmosfera de ar sintético com vazão de 50 mL min-1; e a Difratometria de Raios X do Pó (DRXP) no difratômetro da RIGAKU, Modelo MiniFlex, utilizando tubo de cobre, submetido a 40 kV, corrente de 15 mA, Cu κα, λ = 1,54056 Å, 5 ≤ 2θ ≤ 50, no modo de varredura contínuo, com velocidade de 4°min-1. Para o estudo da solubilidade foi utilizado o método do shake-flask em uma incubadora shaker da Marconi, modelo MA 410 com leituras em triplicata no comprimento de onda em 277 nm em um espectrofotômetro UV-VIS da Agilent Technologies, modelo Cary 8454 utilizando a metodologia de quantificação do NOR validada no UV- Vis (CHIERENTIN; SALGADO, 2014).

Resultado e discussão

O diagrama de fases binário do sistema NOR-NA (Figura 1 (a)) apresenta formato de “W” característico da formação de cocristal (CHERUKUVADA; ROW, 2014; SATHISARAN; DALVI, 2018). Este também aponta que a estequiometria do cocristal é na razão molar 1:1 (ALMEIDA et al., 2019b). Além disso, observa- se a formação de duas misturas eutéticas entre o coformador e o cocristal na fração molar de 0,1 (126,65 °C) e também entre o cocristal e o IFA na fração molar de 0,7 (185,55 °C). No difratograma do sistema NOR-NA (Figura 1 (b)) nota-se que houve a formação de um novo padrão difratométrico, através da formação de novos picos de difração, o que aponta a formação de uma nova forma sólida cristalina. Em concordância com os dados termoanalíticos conclui-se que houve a formação do cocristal NOR-NA. O cocristal NOR-NA formado, foi submetido ao estudo da solubilidade, o resultado obtido (Figura 2 (a)), foi colocado em comparação com os dados do NOR isolado e mostrou uma redução de 1,8 vezes na solubilidade (Figura 2 (b)), evidenciando que a cocristalização farmacêutica não atingiu o objetivo de melhorar a solubilidade do fármaco.

(a) Diagrama binário de fases e (b) DRXP do sistema NOR-NA e seus percursores.


(a)Valores de absorbâncias, média de concentrações, DPR e razão e (b) Gráfico das concentrações do NOR e do cocristal NOR-NA em sistema aquoso.

Conclusões

Um novo cocristal foi sintetizado, confirmado pela presença do “W” no diagrama binário de fases e pela presença de um novo padrão de difração. No entanto, o estudo da solubilidade mostrou-se desfavorável, visto que o cocristal NOR-NA possui menor solubilidade aquosa que o NOR, situação que pode ser aplicável para cocristais de pesticidas, explosivos ou outros produtos, mas não é interessante para a indústria farmacêutica. Os resultados mostram então, que com o uso deste coformador a abordagem da cocristalização farmacêutica não atingiu o objetivo de melhorar a solubilidade desse fármaco.

Agradecimentos

FAPESP: Proc. 2017/14936-9, 2018/12463-9, 2020/07724-8 CNPq: Proc. 143246/2017-8 CAPES PrInt: Proc. 88887.582123/2020-00 CAPES: Proc. 88887.495141/2020-00

Referências

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