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60º COngresso Brasileiro de Química
60º Congresso Brasileiro de Química Química é Vida

Sistemas eutéticos profundos terapêuticos baseados em cetoprofeno e mentol


ÁREA

Química Analítica

Autores

Ferreira, L.T. (UNESP) ; Ferreira, P.O. (UNESP) ; Almeida, A.C. (UNESP) ; Costa, G.P. (UNESP) ; Caires, F.J. (UNESP)

RESUMO

Os Sistemas eutéticos profundos terapêuticos (THEDES) são misturas eutéticas líquidas formadas por pelo menos dois componentes dos quais um é um fármaco, e são utilizados como estratégia para melhora da solubilidade do mesmo. A triagem dos THEDES foi realizada em diferentes proporções de cetoprofeno e mentol com objetivo de determinar a proporção correta de formação. As sínteses foram realizadas em Termo Shaker e caracterizações por Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e Termogravimetria e Análise térmica diferencial (TG-DTA). Obteve-se misturas líquidas para as proporções 1:6 e 1:9, as quais mostraram deslocamentos nas bandas de FTIR e interação entre os grupos carboxílico e cetônico do cetoprofeno com a hidroxila do mentol, confirmando a formação dos THEDES.

Palavras Chaves

Cetoprofeno; THEDES; Análise térmica

Introdução

Os solventes eutéticos profundos (do inglês Deep eutectic solvents, DES) são considerados uma das descobertas mais promissoras da química verde nos últimos anos. Os DES são definidos como misturas eutéticas que são líquidas a temperatura de operação, podendo ser formados por compostos de diferentes naturezas, tais como sais ou compostos orgânicos, permitindo assim obter misturas com diferentes propriedades físico-químicas. (KUDŁAK; OWCZAREK; NAMIEŚNIK, 2015). Os DES aplicados na área farmacêutica são chamado de Sistemas Eutéticos Profundos Terapêuticos (do inglês Therapeutic deep eutectic systems, THEDES) e têm como objetivo aumentar a biodisponibilidade de um princípio ativo por meio da melhora da solubilidade e permeabilidade do fármaco, reduzindo custos em pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos (AROSO et al., 2016). Atualmente são encontradas, na base de dados SciFinder, 891 referências que contêm o termo “THEDES”, portanto observa-se um crescente interesse da comunidade acadêmica e indústria farmacêutica nos estudos dos DES e THEDES nos últimos anos. Duarte e colaboradores sintetizaram e estudaram a solubilidade e permeabilidade do THEDES formado por ibuprofeno e mentol, o qual se apresentou líquido a temperatura ambiente e mostrou melhora em ambas propriedades (DUARTE et al., 2017). O cetoprofeno é um anti-inflamatório classe II, segundo o sistema de classificação biofarmacêutica, ou seja, apresenta alta permeabilidade, porém baixa solubilidade. Portanto no presente trabalho realizou-se a triagem e caracterização de THEDES entre o insumo farmacêutico ativo (IFA) cetoprofeno com mentol, com objetivo identificar a proporção correta de formação do THEDES.

Material e métodos

Os compostos cetoprofeno e mentol (ambos 98% de pureza) foram adquiridos da Sigma Aldrich e utilizados como recebido. A síntese foi realizada no equipamento Thermo Shaker, KASVI, Modelo K80-200, nas proporções molares 1:3, 1:6 e 1:9 (cetoprofeno:mentol), utilizando massa total de amostra de 200mg, sob agitação e temperatura (50°C) constantes até se formar uma solução líquida límpida. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) – Os espectros no infravermelho foram obtidos no espectrômetro Bruker, modelo Vertex 70, através da técnica de refletância total atenuada com cristal de diamante, no intervalo de a 4000-675 cm-1, resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras por espectro. Termogravimetria- Análise térmica diferencial (TG-DTA) – As curvas TG-DTA foram obtidas pelo equipamento Netzsch modelo STA 449 F3, utilizando-se massa de amostras entre 10,00 e 10,10mg, para todas as amostras, e razão de aquecimento de 10°C min-1 em atmosfera de ar com vazão de 50ml min-1 e intervalo de temperatura de 30°C a 800°C.

Resultado e discussão

Os mecanismos que governam a formação de interações nos THEDES ainda não são completamente compreendidos (AROSO et al.,2016), portanto, a triagem parece ser o melhor caminho para obtenção destes sistemas, por este motivo a síntese dos THEDES entre cetoprofeno e mentol foi realizada nas proporções 1:3, 1:6 e 1:9. Observou-se que as misturas nas proporções 1:6 e 1:9 resultaram em sistemas completamente líquidos, indicando a formação de interações entre os componentes e formação dos THEDES nessas proporções (AROSO et al., 2016), porém na proporção 1:3 observou-se a presença de precipitado, mostrando que a mesma é inadequada para formação de THEDES entre cetoprofeno e mentol. Na Figura 1 observa-se que a banda em 3275cm-1 referente ao estiramento O-H do mentol (ADILINA; TASRIF; AGUSTIAN, 2007) encontra-se deslocada para 3332cm-1 no espectro da mistura 1:6, assim como as bandas em 1694 e 1654cm-1 referentes aos estiramentos C=O dos grupo carboxílico e cetônico do cetoprofeno, respectivamente (SHAHZAD et al.,2018), encontram-se deslocadas para 1708 e 1660cm-1 na mistura, mostrando a interação entre os precursores nessas regiões das moléculas e formação dos THEDES (AROSO et al.,2016; ARUNAN et al.,2011). O mesmo comportamento foi observado para a proporção 1:9. Na Figura 2 observa-se que a mistura cet:men 1:6 apresenta estabilidade térmica de 70°C, temperatura mais baixa que o cetoprofeno (220°C) e o mentol (86°C). O estado líquido das misturas em temperatura ambiente indica que é necessário resfriamento a baixo desta temperatura para observar seu evento de fusão, portanto o mesmo não pôde ser observado na curva DTA, em contraste com o cetoprofeno e mentol que apresentam picos endotérmicos de fusão em 97°C e 48°C, respectivamente.

Figura 1. Espectros de infravermelho do cetoprofeno, mistura cet:men n



Figura 2. Curvas TG-DTA do cetoprofeno, mistura cet:men na proporção 1



Conclusões

A triagem dos THEDES realizadas entre o cetoprofeno e o mentol resultou em dois sistemas em proporções diferentes, 1:6 e 1:9, que se apresentaram líquidos a temperatura ambiente, assim como mostraram deslocamentos nas bandas dos espectros de absorção no infravermelho, indicando a formação de interações de hidrogênio entre a hidroxila do mentol com os grupos cetônico e carboxílico do cetoprofeno, porém o estado líquido o THEDES não permitiu observar a fusão da mistura, a qual possivelmente ocorre em temperatura mais baixa que o cetoprofeno e o mentol, caracterizando uma mistura eutética.

Agradecimentos

Os autores agradecem à CEPID/CDMF (Processo FAPESP nº 2013/07296-2), FAPESP (Processo 18/24378-6) e CAPES (Processo nº 88887.373555 / 2019-00; Processo 024/2012 Pró-equipamento) pelo apoio financeiro

Referências

AROSO, Ivo M. et al. Dissolution enhancement of active pharmaceutical ingredients by therapeutic deep eutectic systems. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, v. 98, p. 57-66, 2016.

ARUNAN, Elangannan et al. Definition of the hydrogen bond (IUPAC Recommendations 2011). Pure and applied chemistry, v. 83, n. 8, p. 1637-1641, 2011.

DUARTE, Ana Rita C. et al. A comparison between pure active pharmaceutical ingredients and therapeutic deep eutectic solvents: Solubility and permeability studies. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, v. 114, p. 296-304, 2017.

ADILINA, Indri Badria; TASRIF, Joddy Arya Laksmono; AGUSTIAN, Egi. One-pot syntesis of menthol from citronellal: Application of Citronella oil. Jurnal Teknologi Industri Pertanian, v. 17, n. 3, 2007.

KUDŁAK, Błażej; OWCZAREK, Katarzyna; NAMIEŚNIK, Jacek. Selected issues related to the toxicity of ionic liquids and deep eutectic solvents—a review. Environmental Science and Pollution Research, v. 22, n. 16, p. 11975-11992, 2015.

SHAHZAD, Yasser et al. Influence of polymer ratio and surfactants on controlled drug release from cellulosic microsponges. International journal of biological macromolecules, v. 109, p. 963-970, 2018.