Screening para obtenção de THEDES utilizando Valsartana e Mentol

ÁREA

Química Analítica

Autores

Ferreira, P.O. (POSMAT - FACULDADE DE CIÊNCIAS, UNESP - BAURU) ; Ferreira, L.T. (INSTITUTO DE QUÍMICA, UNESP - ARARAQUARA) ; Almeida, A.C. (POSMAT - FACULDADE DE CIÊNCIAS, UNESP - BAURU) ; Costa, G.P. (FACULDADE DE CIÊNCIAS, UNESP - BAURU) ; Caires, F.J. (FACULDADE DE CIÊNCIAS, UNESP - BAURU)

RESUMO

Sistemas eutéticos profundos (THEDES) vem ganhado atenção na literatura, visando a melhoria de propriedades de fármacos, como a solubilidade, propriedade que dificulta o desenvolvimento de novos fármacos. O objetivo deste trabalho foi sintetizar um novo THEDES de valsartana (VAL) e mentol (MENT) utilizando como métodos de síntese, a moagem mecanoquímica, a homogeneização por vórtex e utilizando um thermo mixer. Sendo o melhor resultado obtido pelo thermomixer. Os sistemas obtidos foram caracterizados por analise térmica (Termogravimetria e analise térmica diferencial simultânea – TG-DTA e Calorimetria exploratória diferencial – DSC) e espectroscópica (Infravermelho – IV), confirmando a formação de interação entre a VAL e o MENT em todos os métodos de síntese.

Palavras Chaves

THEDES; Valsartana; Misturas Eutéticas

Introdução

O processo de desenvolvimento de novos fármacos é caro e demorado, e mesmo após sua comercialização, muitos ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) possuem problemas como a baixa solubilidade (CHAUDHARI et al., 2019). Atualmente, existem diversas estratégias para melhorar propriedades de IFAs, entre elas as misturas eutéticas, que podem ser definidas como soluções sólidas que possuem ponto de fusão inferior do que os componentes isolados e não possuem estrutura cristalina contínua (CHERUKUVADA; GURU ROW, 2014), tem se mostrado promissoras na melhoria de propriedades de fármacos (AROSO et al., 2016; CHERUKUVADA; NANGIA, 2014). THEDES (Therapeutic Deep Eutectic Systems ou solvents –Sistemas/solventes eutéticos profundos), são misturas eutéticas formadas por dois compostos sólidos em temperatura ambiente, que geram uma mistura liquida, o termo terapêutico vem da utilização de IFAs como um dos precursores. Estes compostos tem como objetivo melhorar propriedades como solubilidade, taxa de dissolução e permeabilidade dos IFAs (AROSO et al., 2015, 2016; SILVA et al., 2020), além de apresentar como grande vantagem a possibilidade de evitar problemas como polimorfismo de fármacos, e o fato de serem líquidos em temperatura ambiente poderem representar uma melhora significativa na biodisponibilidade de fármacos (MOURA; KOLLAU; GOMES, 2021). Este trabalho teve como objetivo a síntese de um novo THEDES de valsartana (VAL) com mentol (MENT), Fig. 1a e b, utilizando 3 métodos de síntese distintos, e sua caracterização utilizando analise térmica (TG-DTA e DSC) e espectroscópica (IV), afim de demonstrar as interações obtidas nos sistemas líquidos formados.

Material e métodos

Os sistemas foram sintetizados empregando 3 métodos de síntese distintos, inicialmente a proporção 1:1 (n/n) foi testada: -As misturas de VAL e MENT foram preparadas e homogeneizadas em um agitador de tubos vórtex da Fisatom, modelo 772, por um período de 1 h. -Para a moagem mecanoquímica, as misturas de VAL e MENT foram moídas, em um moinho de bolas da RETSCH, modelo MM 400. As sínteses foram realizadas na frequência de 30 Hz, por um período de 30 minutos e massa total de amostra de 200 mg, sem uso de solvente (NG – Neat grinding). -O último método de síntese empregado foi utilizando um Thermo Mixer, da Kasvi, modelo K80-200, com frequência de agitação de 800 RPM, 50 °C, por um período de 4 h, nesse método, além da proporção 1:1, foram empregadas as proporções 1:3, 1:6 e 1:9 (n/n), afim de se obter um liquido límpido, livre de precipitado. -Para a caracterização foi empregada a análise térmica, onde as curvas TG-DTA foram obtidas no equipamento da NETZSCH em cadinho de α-Al2O3 (70 μL), com massa de amostra na ordem de 5 mg e intervalo de temperatura de 30-800 ºC. E as curvas DSC foram obtidas no equipamento da METTLER TOLEDO, modelo DSC 1, na faixa de temperatura de 25 até 300 °C, cadinhos de alumínio de 40 μL, ambas com razão de aquecimento de 10 °C min-1, massa de amostra na ordem de 2,5 mg e atmosferas de ar sintético na vazão de 50 mL min-1. Além da análise espectroscópica na região do infravermelho (IV), os espectros de infravermelho foram obtidos no espectrômetro da Bruker, modelo Vertex 70, pelo método de refletância total atenuada, com faixa de varredura entre 600 cm-1 e 4000 cm-1, resolução de 4 cm-1, 32 varreduras por espectro, utilizando-se um cristal de diamante como suporte.

Resultado e discussão

As amostras na proporção 1:1, preparadas por NG e vórtex, apresentadas na Fig. 1c, formaram um liquido extremamente viscoso esbranquiçado, com o deslocamento da banda da hidroxila de 3275 cm-1 do MENT, para 3356 cm-1 (NG), e para 3299 cm-1 (vórtex). Com relação às outras proporções, Fig. 1d, é possível observar a redução da intensidade da banda da carbonila da VAL, além de que nas proporções 1:6 e 1:9 houve o deslocamento da banda de 1736 cm-1 para 1716 cm-1 (1:6) e 1712 cm-1 (1:9), como também da banda da carbonila da amida da VAL de 1615 cm-1 para 1636 cm-1 (1:6) e para 1639 cm-1 (1:9), o que sugere a formação de interações entre a VAL e MENT nessas proporções. Entretanto, apenas a proporção 1:9 apresentou-se liquida e parcialmente límpida. O que indica que essa proporção com alguma purificação seria a mais correta para essa formulação. As curvas TG dos sistemas VAL-MENT, NG e vortex, Fig. 2a, possuem estabilidade térmica em torno de 101 °C, sendo intermediárias a VAL (175 °C) e o MENT (80 °C), possuindo cerca de 4 perdas de massa, sendo a primeira referente a perda do MENT. As proporções 1:3, 1:6 e 1:9 possuem estabilidade térmica em torno de 70 °C, sendo inferior a VAL e ao MENT, Fig. 2b. Em nenhuma das amostras é possível observar eventos endotérmicos referentes a fusão nas curvas DTA, apenas eventos referentes a decomposição térmica. A curva DSC VAL-MENT (1:1)/ NG, Figura 2c, apresenta apenas um evento endotérmico em torno de 102 °C, referente ao início da decomposição térmica. Já na amostra 1:1/ vortex, e nas proporções 1:3, 1:6 e 1:9, Fig. 2d, observa-se um evento endotérmico em 35 °C, inferior ao MENT (38 °C), a amostra do vórtex possui ainda um evento referente ao início da decomposição térmica em torno de 107 °C, não observado nas outras proporções.

Formula estrutural a) VAL e b) MENT, espectros de IV c) VAL, VAL-MENT (1:1) NG e vortex e MENT, e d) VAL-MENT proporções 1:1, 1:3, 1:6 e 1:9


Curvas a) e b) TG-DTA e c) e d) DSC da VAL, VAL-MENT (1:1) / NG, VAL-MENT (1:1) / vortex e MENT, e VAL-MENT nas proporções 1:1, 1:3, 1:6 e 1:9

Conclusões

A síntese de THEDES é algo novo e ainda necessita ser explorada, dos métodos testados, o Thermo mixer, se mostrou o mais eficiente, isso pode ser atribuído ao fato do equipamento permitir a combinação de um controle de temperatura junto a agitação. Considerando as interações demonstradas nos espectros de infravermelho, o ponto de fusão abaixo ao do mentol, e a aparência liquida das amostras nas proporções 1:6 e 1:9, esses sistemas podem ser considerados como THEDES de VAL com o MENT, que podem vim a ser utilizados pela indústria farmacêutica, na melhoria de propriedades físico-químicas da VAL.

Agradecimentos

Os autores agradecem a CEPID/CDMF, FAPESP (Proc. 2017/14936-9, 2018/12463-9, 2018/24378-6, 2020/07724-8), CNPq (Proc. 143246/2017-8) e CAPES (Proc. 88887.495141/2020-00), pelo suporte financeiro.

Referências

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CHAUDHARI, S.; NIKAM, S. A.; KHATRI, N.; WAKDE, S. CO-CRYSTALS: A REVIEW. Journal of Drug Delivery and Therapeutics, [s. l.], v. 8, n. 6- s, p. 350–358, 2019. Disponível em: <http://jddtonline.info/index.php/jddt/article/view/2194>
CHERUKUVADA, S.; GURU ROW, T. N. Supporting Information - Comprehending the Formation of Eutectics and Cocrystals in Terms of Design and Their Structural Interrelationships. Crystal Growth & Design, [s. l.], v. 14, n. 8, p. 4187–4198, 2014. Disponível em: <http://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg500790q>
CHERUKUVADA, S.; NANGIA, A. Eutectics as improved pharmaceutical materials: design, properties and characterization. Chem. Commun., [s. l.], v. 50, n. 8, p. 906–923, 2014. Disponível em: <http://xlink.rsc.org/?DOI=C3CC47521B>
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