SÍNTESE MECANOQUÍMICA E CARACTERIZAÇÃO DE COCRISTAIS DE CIPROFLOXACINO COM ÁCIDO GENTÍSICO

ÁREA

Química Analítica

Autores

de Almeida, A.C. (UNESP BAURU) ; Munhoz, B.J.B. (UNESP BAURU) ; Costa, G.P. (UNESP BAURU) ; Ferreira, P.O. (UNESP BAURU) ; Ferreira, L.T. (UNESP ARARAQUARA) ; Caires, F.J. (UNESP BAURU)

RESUMO

Neste trabalho foi realizada a síntese e caracterização de cocristais farmacêuticos de ciprofloxacino (CIP) – um antibiótico de largo espectro com baixa solubilidade e permeabilidade – com o coformador ácido gentísico (GSA). A síntese foi realizada pelo método mecanoquímico, com e sem o uso de solvente. O composto foi caracterizado por técnicas termoanalíticas, Análise Termogravimétrica e Análise Térmica Diferencial Simultânea (TG-DTA) e Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), por Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho (FTIR) e por Difratometria de Raios-X pelo método do pó (DRXP). Foram obtidas características gerais sobre os compostos puros e suas misturas e os resultados mostraram que houve a formação de cocristais de CIP-GSA.

Palavras Chaves

Ciprofloxacino; Cocristais; Análise Térmica

Introdução

Os Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) possuem um problema frequente no ramo farmacêutico devido ao fato de que 40% dos fármacos comercializados apresentam uma baixa solubilidade aquosa e baixa permeabilidade, implicando diretamente em sua biodisponibilidade (DE ALMEIDA et al., 2020a; KUNDU; DAS; CHATTOPADHYAY, 2019). Com isso, a cocristalização é uma das abordagens que veem sendo desenvolvidas para melhorar essas dificuldades. Segundo a definição dada pela Food and Drug Administration (FDA), cocristais são materiais cristalinos que possuem uma única fase, formados por dois ou mais compostos distintos, sendo um deles um API e um ou mais coformadores (substâncias seguras para o consumo), através de interações intermoleculares em uma determinada razão estequiométrica. Tal abordagem pode resultar em alterações nas características físico-químicas de fármacos, modificando sua solubilidade e dissolução, por exemplo (GUO et al., 2021; KOTBANTAO; CHAROENCHAITRAKOOL, 2017; KUNDU; DAS; CHATTOPADHYAY, 2019; LONG et al., 2021; NECHIPADAPPU; TRIVEDI, 2018; SHAIKH et al., 2018). Para esse trabalho, foi utilizado como API o ciprofloxacino (CIP), um antibiótico de amplo espectro, eficiente contra infecções bacterianas gerais e no tratamento de tuberculose, porém que apresenta baixa solubilidade (Classe IV no Sistema de Classificação Biofarmacêutica); e o ácido gentísico (GSA) como coformador, um metabólito da degradação do ácido salicílico, com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias (DE ALMEIDA et al., 2020b; JOVANOVIĆ et al., 2019; MASHHADI et al., 2021). O objetivo do estudo foi sintetizar cocristais de CIP com GSA buscando avaliar as características dos novos sistemas sintetizados.

Material e métodos

A síntese foi realizada pelo método mecanoquímico utilizando um moinho de bolas vibratório da RETSCH, modelo MM 400, utilizando uma razão molar 1:1 de CIP e GSA, em frequências de 15 e 30 Hz durante 30 minutos. Dentre os métodos mecanoquímicos, foi empregado a moagem à seco do inglês Neat Grinding, NG) e Moagem Assistida por Líquido (do inglês Liquid-Assisted Grinding, LAG) utilizando o etanol como solvente. Também foi realizada uma mistura física (MF) utilizando a mesma razão molar em um eppendorf e homogeneizando com um Vortex Fisatom, modelo 772. Para a caracterização dos precursores e das misturas, confirmando ou descartando a possibilidade da obtenção de um cocristal, foram realizadas as análises de: Análise Termogravimétrica e Análise Térmica Diferencial Simultânea (TG-DTA) com o equipamento da NETZSCH, modelo STA 449 Jupiter e usando massas de 5 mg em um intervalo de temperatura de 27-800°C, com razão de aquecimento de 10°C min-1 e atmosfera de ar com fluxo de 50 mL min-1; Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) com o equipamento DSC 1 da METTLER TOLEDO, na faixa de temperatura de 25°C à cerca de 300°C utilizando amostras de 2,5 mg, com razão de aquecimento de 10°C min-1 e atmosfera de ar com fluxo de 50 mL min-1; Espectroscopia de Absorção na Região do Infravermelho (FTIR) com o espectrômetro da Bruker, modelo Vertex 70, utilizando a técnica de refletância total atenuada (ATR) com cristal de diamante no intervalo de 400 cm-1 a 4000 cm-1; e Difratometria de Raios-X do pó (DRXP) no difratômetro da RIGAKU, Modelo MiniFlex 600 e utilizando varredura contínua, com radiação de Cuκα (λ = 1,54056 Å) e ângulos 2θ de 5° à 50°.

Resultado e discussão

Houve inicialmente a caracterização dos compostos individualmente e posteriormente da MF e dos sistemas (15 Hz e 30 Hz, NG e LAG para ambos), com suas análises TG-DTA e DSC apresentadas na Figura 1 e suas análises de FTIR e DRXP na Figura 2. Os sistemas sintetizados apresentam um comportamento térmico característico nas curvas TG-DTA e DSC, não sendo a combinação da análise de seus precursores. Nas análises TG-DTA (Fig. 1a), todos apresentaram uma estabilidade térmica próxima à 250°C e um deslocamento do ponto de fusão. No DSC (Fig. 1b), observa-se, além do evento de fusão em torno de 260°C, um evento exotérmico nas sínteses NG à 15 e 30 Hz atribuídos à cocristalização a partir de energia térmica fornecida pela análise (DE ALMEIDA et al., 2020a), algo não observado com clareza nas sínteses LAG, indicando que o solvente atuou como um catalisador da cocristalização. Nas análises de FTIR (Fig. 2a) observou-se que os sistemas LAG apresentaram diferenças significativas em relação aos compostos puros, com um padrão semelhante entre si, havendo um deslocamento da banda alargada do estiramento hidroxila no intervalo de 3670 cm-1 a 2110 cm-1 e da banda em 1685 cm-1 referente ao estiramento da carbonila do ácido carboxílico. Para o DRXP (Fig. 2b), as sínteses LAG apresentam novos picos (indicados por +) e ausência de picos de seus precursores (indicados por *). Com isso, os novos padrões observados das análises confirmam a formação de um cocristal entre o API e coformador em questão, especialmente na condição de síntese LAG, no entanto, a diferença no DRXP entre os sistemas CIP-GSA/ LAG (15 Hz) e CIP- GSA/ LAG (30 Hz) sugere a formação de polimorfos distintos.

Curvas TG-DTA (a) e DSC (b) dos compostos puros e do sistema CIP-GSA (1:1).


Espectros FTIR (a) e difratogramas DRXP (b) dos compostos puros e do sistema CIP-GSA (1:1).

Conclusões

Ao analisar os resultados obtidos durante o estudo, conclui-se que houve a formação de um cocristal para o sistema de ciprofloxacino e ácido gentísico (CIP-GSA), principalmente para as amostras sintetizadas com o auxílio de etanol, pois as análises de FTIR e DRXP mostram que o uso do mesmo atua como um catalisador da cocristalização. Além do mais, as duas frequências utilizadas na síntese LAG geraram polimorfos distintos, como observado nos difratogramas. Percebe-se também, que para as análises sem a presença de etanol, o fornecimento de energia térmica favoreceu a formação do cocristal.

Agradecimentos

Agradecemos à CEPID/CDMF; FAPESP (Proc. 2013/09022-7, 2017/14936-9, 2018/12463-9 e 2018/24378-6); CNPq (Proc. 421469/2016-1); CAPES (Proc. 88887.495148/2020-00) pelo apoio financeiro.

Referências

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DE ALMEIDA, A. C. et al. Cocrystals of ciprofloxacin with nicotinic and isonicotinic acids: Mechanochemical synthesis, characterization, thermal and solubility study. Thermochimica Acta, v. 685, p. 178346, 2020b.
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