SÍNTESE MECANOQUÍMICA E CARACTERIZAÇÃO DA MISTURA EUTÉTICA TENOXICAM-ISONIAZIDA

ÁREA

Química Analítica

Autores

de Almeida, A.C. (UNESP BAURU) ; Ferreira, P.O. (UNESP BAURU) ; Ferreira, L.T. (UNESP ARARAQUARA) ; Costa, G.P. (UNESP BAURU) ; Caires, F.J. (UNESP BAURU)

RESUMO

Cocristais e eutéticos são abordagens multicomponentes capazes de melhorar a solubilidade aquosa de fármacos, como o anti-inflamatório não-esteroide tenoxicam. Deste modo, o presente trabalho visou a síntese mecanoquímica – Neat gringing (NG) e Líquid-assisted grinding (LAG) – e caracterização por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Termogravimetria e Análise Térmica Diferencial simultâneas (TG-DTA), Difração de Raios X pelo método do pó (DRXP) e Espectroscopia de absorção na região do Infravermelho (FTIR) da mistura formada entre tenoxicam e isoniazida. A análise térmica demonstrou a obtenção de um produto com distinto comportamento térmico, enquanto que a ausência de um novo padrão espectral e difratométrico sugerem a formação de uma mistura eutética.

Palavras Chaves

Tenoxicam; Mistura eutética; Mecanoquímica

Introdução

Tenoxicam (TNX) é um anti-inflamatório não-esteroide com propriedades analgésicas e antipiréticas, muito utilizado no tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide (YOU; WU; WANG, 2018). Embora esse princípio ativo apresente quase 100% de biodisponibilidade, exibe baixa solubilidade aquosa (14 mg L-1) sendo classificado como um fármaco classe II no Biopharmaceutics Classification System (BOLLA; SANPHUI; NANGIA, 2013). Por enquadrar-se entre os 40% dos princípios ativos comercializados que possuem problemas com a solubilidade, abordagens como cocristais e compostos eutéticos são uma ótima alternativa para solucionar esse problema apresentado pelo TNX. As misturas eutéticas, ou simplesmente eutéticos, são definidos por uma estrutura cristalina multicomponente que possui um menor ponto de fusão do que seus precursores, sendo formados pelo favorecimento de interações coesivas (homomoleculares), que são mais fracas do que as interações adesivas (heteromoleculares) presentes nos cocristais. Além disso, essa estrutura possui um arranjo cristalino heterogêneo com interações interfásicas fracas, formado por uma microestrutura lamelar alternada, ocasionando um ponto de fusão inferior (BAZZO; PEZZINI; STULZER, 2020; GALA; PHAM; CHAUHAN, 2013). Poucos trabalhos na literatura relatam a obtenção de drug-drug eutéticos (AGAFONOVA; MOSHCHENSKIY; TKACHENKO, 2014; CHERUKUVADA; NANGIA, 2012; GÓRNIAK et al., 2011; JAIN; KHOMANE; BANSAL, 2014; LAVOR et al., 2012; THIPPARABOINA et al., 2017). Nesse contexto, o presente trabalho visou a síntese e caracterização da mistura eutética drug-drug formada entre TNX e isoniazida (INH), um eficiente agente anti-tuberculose muito utilizado na formação de estruturas supramoleculares (MASHHADI et al., 2016, 2021).

Material e métodos

Síntese mecanoquímica consistiu na moagem, em fase sólida, da mistura dos reagentes em proporção estequiométrica 1:1, num moinho de bolas, assistido por algumas gotas de etanol (Liquid-assisted grinding, LAG) e moagem à seco (Neat grinding, NG). As moagens foram realizadas no moinho da Retsch, modelo MM 400, em jarro de aço inox, utilizando-se frequência de oscilação de 15 Hz por 30 minutos. As medidas de TG-DTA foram realizadas utilizando-se o equipamento da NETZCH, modelo TG/DTA 1 no intervalo de temperatura entre 30 – 800 °C, enquanto que as curvas DSC foram obtidas no equipamento DSC 1 da METTLER TOLEDO com intervalo de temperatura correspondente à estabilidade térmica observada na curva TG de cada amostra. Ambas as análises foram realizadas sob atmosfera de ar sintético com vazão de 50 mL min-1 e razão de aquecimento de 10 ºC min-1. Os espectros de FTIR dos fármacos e misturas estudados neste trabalho foram obtidos no espectrômetro da Bruker, modelo Vertex 70, através do método de refletância total atenuada com cristal de diamante, no intervalo de 400 cm-1 a 4000 cm-1, resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras por espectro. Os difratogramas de raios X do pó (DRXP) foram obtidos através do equipamento da RIGAKU, modelo MiniFlex, utilizando-se tubo de cobre, radiação Cuκα (λ = 1,54056 Å) e ângulos 2θ entre 5° e 50°, no modo de varredura contínuo, com passo de 0,04° e velocidade de 4° min-1.

Resultado e discussão

Através da análise térmica (TG-DTA e DSC), apresentada na Figura 1, pode se observar que o TNX apresenta estabilidade térmica de até 210 °C e decomposição em pelo menos 3 etapas de perda de massa na curva TG. Na DTA e na DSC observa-se a fusão acompanhada por decomposição do composto em 219 °C e 221 °C, respectivamente. A isoniazida (INH) apresenta duas etapas de perda de massa, com estabilidade térmica de até 190 °C na curva TG, bem como ponto de fusão em 173 °C na curva DSC (e 178 °C na DTA). A mistura entre TNX-INH apresenta estabilidade térmica – inferior aos precursores – de até 170 °C, seguido por um processo de decomposição que ocorre em pelo menos cinco etapas de perda de massa sobrepostas. Na curva DSC é possível observar a fusão seguida por decomposição da mistura em torno de 166 °C, também observado na curva DTA. De modo geral, o abaixamento na temperatura de fusão, a modificação do comportamento térmico e estabilidade térmica do produto TNX-INH, em ambas as condições empregadas, sugere a obtenção de uma nova forma multicomponente, tal qual um eutético ou cocristal. Além da diminuição de temperatura de fusão, com base na Figura 2, a ausência de um novo padrão espectral e difratométrico – inclusive pelas discretas alterações assinaladas com “*” nos difratogramas (Fig. 2a) – caracteriza a inexistência de fortes interações entre os componentes, o que corrobora com a formação de um composto eutético entre tenoxicam e isoniazida. Essa é uma das principais diferenças de um cocristal, que por sua vez possuí um padrão de FTIR e DRXP distinto quando comparado com os precursores (BAZZO; PEZZINI; STULZER, 2020).

TG-DTA (a) e DSC (b) do sistema TNX-INH e seus precursores.


DRXP (a) e FTIR (b) do sistema TNX-INH e seus precursores.

Conclusões

Com base nos resultados apresentados, conclui-se que o método mecanoquímico foi eficiente na preparação de uma nova forma sólida multicomponente entre tenoxicam e isoniazida, na proporção 1:1. As duas condições de síntese (NG e LAG) não apresentaram diferenças significativas entre si quando da obtenção do produto TNX-INH. Além disso, as técnicas de caracterização empregadas proporcionaram determinar a formação de um composto eutético, possibilitando distingui-lo de um cocristal farmacêutico.

Agradecimentos

Os autores agradecem à CEPID/CDMF; FAPESP (Proc. Nos. 2013/09022-7, 2017/14936-9, 2018/12463-9 e 2018/24378-6); CNPq (Proc. 421469/2016-1); e CAPES (Proc. 88887.495148/2020-00) pelo apoio financeiro.

Referências

AGAFONOVA, E. V.; MOSHCHENSKIY, Y. V.; TKACHENKO, M. L. DSC study and calculation of metronidazole and clarithromycin thermodynamic melting parameters for individual substances and for eutectic mixture. Thermochimica Acta, v. 580, p. 1–6, mar. 2014.
BAZZO, G. C.; PEZZINI, B. R.; STULZER, H. K. Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs. International Journal of Pharmaceutics, v. 588, n. May, p. 119741, out. 2020.
BOLLA, G.; SANPHUI, P.; NANGIA, A. Solubility Advantage of Tenoxicam Phenolic Cocrystals Compared to Salts. Crystal Growth & Design, v. 13, n. 5, p. 1988–2003, 27 maio 2013.
CHERUKUVADA, S.; NANGIA, A. Fast dissolving eutectic compositions of two anti-tubercular drugs. CrystEngComm, v. 14, n. 7, p. 2579, 2012.
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JAIN, H.; KHOMANE, K. S.; BANSAL, A. K. Implication of microstructure on the mechanical behaviour of an aspirin–paracetamol eutectic mixture. CrystEngComm, v. 16, n. 36, p. 8471–8478, 2014.
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MASHHADI, S. M. A. et al. Synthesis, characterization, solubility and stability studies of hydrate cocrystal of antitubercular Isoniazid with antioxidant and anti-bacterial Protocatechuic acid. Journal of Molecular Structure, v. 1117, p. 17–21, 2016.
MASHHADI, S. M. A. et al. Isoniazid-Gentisic acid cocrystallization: Solubility, Stability, Dissolution rate, Antioxidant and Flowability Properties Studies. Journal of Molecular Structure, v. 1226, p. 129388, fev. 2021.
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YOU, J.; WU, C.; WANG, X. The thermal decomposition mechanism and kinetics of tenoxicam. Journal of Analytical and Applied Pyrolysis, v. 134, p. 573–579, set. 2018.