Emprego de beta-ciclodextrina no aumento da fotoestabilidade do ativo farmacêutico bosentana em solução aquosa

ÁREA

Físico-Química

Autores

Rosa, M. (UNIOESTE) ; Webler, E. (PRATI-DONADUZZI) ; Fronza, L. (UNIOESTE) ; Lobo, V. (UTFPR)

RESUMO

A hipertensão pulmonar é uma patologia que acomete o sistema respiratório, causando fadiga e intolerância ao esforço. Além de ser uma doença incurável, sua evolução é rápida, e existem poucas opções efetivas para o tratamento. A necessidade de medicamentos para tratamento desta patologia instigou o estudo visando à busca da potencialização terapêutica dos medicamentos existentes atualmente para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Um dos fármacos indicados para esta patologia é a bosentana. Os ensaios de fotoestabilidade fazem parte do protocolo de desenvolvimento de qualquer medicamento a ser comercializado. Este trabalho investigou o efeito do agente encapsulante beta-ciclodextrina no aumento da fotoestabilidade deste ativo. Os resultados obtidos são promissores.

Palavras Chaves

complexação; hipertensão pulmonar; fotoestabilidade

Introdução

O tratamento farmacológico para doenças como a hipertensão pulmonar (HP) tem sido constantemente estudado a fim de possibilitar maior conforto e qualidade de vida ao paciente, visando a redução dos efeitos colaterais e a potencialização do efeito terapêutico dos fármacos existentes. Neste âmbito, destaca-se a utilização do fármaco bosentana (BOS), destinado aos pacientes de classe funcional II, III e IV, segundo classificação da Organização Mundial da Saúde – OMS. Por ser a BOS um fármaco de baixa solubilidade e biodisponibilidade, é interessante que sejam desenvolvidos métodos farmacotécnicos que proporcionem a melhoria da biodisponibilidade deste medicamento, para assim, potencializar a atividade farmacológica da dose terapêutica aprovada para uso. O fato de ser um medicamento de administração oral, e não injetável ou inalatória como outros fármacos desta classe, oferece facilidade ao tratamento, e seu intervalo posológico é maior do que outros medicamentos, sem contar as vantagens em relação aos efeitos colaterais, que são menos críticos quando comparados a outros tratamentos. Todos estes fatores estimulam o tratamento da HP com BOS. Estudos sobre o aumento da solubilidade empregando agentes encapsulantes como a beta- ciclodextrina (bCD) e hidroxipropil-betaciclodextrina (HPbCD) já foi alvo de investigação, apresentando bons resultados (WEBLER, 2015), porém não existe na literatura estudos sobre a fotoestabilidade deste ativo. Considerando que o estudo da fotoestabilidade de um ativo, assim como do produto acabado, é uma etapa importante do processo de desenvolvimento de uma medicação, este trabalho apresenta os resultados sobre o emprego do agente encapsulante bCD na fotoestabilidade do ativo BOS.

Material e métodos

O ativo BOS foi uma doação de uma indústria farmacêutica local e foi utilizado como recebido. Para os ensaios foram preparadas soluções-estoque de BOS em metanol, e bCD em água, ambas na mesma concentração de 1x10^-3 mol L^-1. Para o estudo da fotoestabilidade da BOS na ausencia do agente encapsulante foi preparada uma solução pela diluição de uma alíquota de 0,6 mL que foram avolumadas a 10 mL com água destilada, obtendo-se uma concentração de BOS igual a 6x10^-5 mol L^-1 na solução final. Para o estudo na presença de bCD foi preparada uma solução com uma alíquota de 0,6 mL da solução-estoque de BOS e 6 mL da solução-estoque de bCD, avolumando-se para 10 mL em balão aferido. Desta forma a concentração de bCD (6x10^-4 mol L^-1) na solução de estudo foi 10 vezes superior a concentração de BOS na solução de estudo. Esta solução foi deixada sob agitação magnética por 72h antes da irradiação. Para a irradiação se utilizou um fotorreator RPR-100 equipado com 8 lâmpadas com máximo de emissão em 254 nm. A amostra a ser irradiada estava contida em uma cubeta de quartzo para florescência com tampa vedante, para se evitar a perda de solvente por evaporação, que foi posicionada no centro do instrumento. O experimento foi monitorado espectrofotometricamente pelo emprego de um espectrofotômetro de UV-vis (Shimadzu UV 1800), varrendo-se a região de 200 a 500 nm. Foram utilizados os valores da absorbância em 270 nm (WEBLER, 2015) para a construção dos gráficos em planilha eletrônica Excel.

Resultado e discussão

O monitoramento espectrofotométrico do experimento mostrou comportamento semelhante para ambas, com a diminuição da absorbância das bandas do analito em função do tempo de irradiação (Figura 1). Assim a simples inspeção destes espectros não nos permite definir se houve ou não efeito positivo, ou negativo, da presença do agente encapsulante bCD na fotoestabilidade da BOS. Para elucidar esta questão foi traçado o gráfico de A/A₀ vs tempo (min) para ambos experimentos (Figura 1). Nestes gráficos foi possível constatar que a adição de bCD à solução contribuiu para uma pequena melhora na fotoestabilidade do ativo em solução. Traçando-se o gráfico de ln(A/A0) vs tempo para ambos os experimentos, verifica-se que o experimento na presença de bCD apresenta perfil cinético de uma reação de primeira ordem (ajuste linear dos pontos), enquanto que para o experimento na ausência de bCD só foi possível um ajuste quadrático dos pontos, evidenciando que neste caso a reação não é de primeira ordem (Figura 2), entretanto a maior inclinação da curva no experimento sem bCD indica uma constante de velocidade mais elevada no processo de degradação.

Gráfico de A/Ao vc tempo (min) de irradiação para a BOS (60 micromolar) na presença (laranja) e na ausência (azul) de bCD (0,6 milimolar)


Gráfico de ln(A/A0) vs tempo de irradiação (min) da BOS na presença (laranja) e na ausência (azuis) de bCD e respectivos ajustes dos pontos

Conclusões

Verificou-se experimentalmente que a presença do agente encapsulante bCD contribuiu para o aumento da fotestabilidade do ativo BOS em solução aquosa. A cinética de fotodegradação do ativo em solução aquosa na presença de bCD apresenta uma cinética de degradação inferior ao mesmo processo na ausência de bCD.

Agradecimentos

Os autores agradecem à UNIOESTE e ao grupo de pesquisa GIPEFEA pela cessão dos laboratórios e equipamentos.

Referências

WEBLER. E. M. "DESENVOLVIMENTO DE COMPLEXOS DE INCLUSÃO BOSENTANA-CICLODEXTRINA E AVALIAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS BIOFARMACÊUTICAS". Dissertação de Mestrado. Ciências farmacêuticas, UNIOESTE, 2015.