Estudo Computacional dos Orbitais Naturais de Ligação e Avaliação Farmacocinética e Toxicológica in silico para o Composto Dietilditiocarbamato de Fe(II)

ÁREA

Físico-Química

Autores

Téllez Zepeda, C.A. (UNIVERSIDADE BRASIL) ; Pessoa, R.S. (UNIVERSIDADE BRASIL) ; Téllez Soto, C.A. (UNIVERSIDADE BRASIL) ; Costa Jr., A.C. (INSTITUTO FEDERAL DO RIO DE JANEIRO IFRJ) ; Versiane, O. (INSTITUTO FEDERAL DO RIO DE JANEIRO IFRJ)

RESUMO

O modelo dos orbitais naturais descreve o conjunto exclusivo de funções ortonormais de um elétron intrínsecas à função de onda de n elétrons e expressa como os orbitais atômicos formam as ligações moleculares características. Neste trabalho, empregamos a análise dos orbitais naturais de ligação (NBOs) com o nível de teoria do funcional da densidade (DFT) para obter informações sobre a geometria molecular e sobre as funções de onda das ligações químicas presentes no composto de coordenação Dietilditiocarbamato de Fe(II). Os dados calculados para a geometria do composto estão de acordo com os dados experimentais obtidos pelos autores que sintetizaram o composto por primeira vez em 1975. Realizamos, ainda, predições farmacocinéticas e toxicológicas in silico preliminares para o composto.

Palavras Chaves

NBO; DFT; Ditiocarbamatos

Introdução

Ditiocarbamatos (DTCs) são compostos de coordenação organossulfurados que formam complexos estáveis com metais mediante a estabilização de cátions metálicos (ODULARU & AJUBADE, 2019 ; MENEZES & LIMA, 2021). Os DTCs podem apresentar diversas aplicações, dentre as quais a literatura destaca seu emprego como pesticidas, fungicidas, agentes antitumorais e biocidas (MENEZES & LIMA, 2021), além de outras aplicações biomédicas, tais como ação antitumoral (MANAV et al, 2006), imunomoduladora (TOPPING & JONES, 1988), antidiabética (YOSHIKAWA et al, 2007) e antiviral (UCHIDE & OHYAMA, 2003). O complexo [Fe(DDTC)₂] foi sintetizado originalmente por Ileperuma e Feltham, que determinaram sua estrutura por difração de raios X (ILEPERUMA & FELTHAM, 1975). No que diz respeito a aplicações biomédicas, complexos de Fe(II) coordenados com dietilditiocarbamato têm sido utilizados para a detecção de óxido nítrico (NO) em membranas celulares (VANIN et al, 1993) e em vasos sanguíneos isolados (KLESCHYOV & MÜNZEL, 2002), o que é pertinente para o possível desenvolvimento de abordagens farmacológicas para condições tais como arteriosclerose, hipertensão e diabetes. Ademais, complexos de ditiocarbamatos com metais de transição têm sido reportados na literatura como possíveis inibidores de proteassoma (CVEK & DVORAK, 2007), o que os torna potenciais candidatos para o desenvolvimento de terapias antitumorais. Dessa maneira, nosso estudo teórico da estrutura eletrônica do complexo [Fe(DDTC)₂] é pertinente, uma vez que a compreensão de suas características estruturais é necessária para orientar o potencial desenvolvimento futuro de aplicações biomédicas ou industriais ainda não conhecidas para o composto específico deste estudo. Realizamos um trabalho exclusivamente teórico, portanto não produzimos dados experimentais. Nosso objetivo consiste em aplicar a análise computacional dos Orbitais Naturais de Ligação (NBO) utilizando a Teoria do Funcional de Densidade (DFT) para elucidar características da estrutura eletrônica do composto de coordenação [Fe(DDTC)₂], bem como a constituição dos orbitais nas ligações centrais que o composto apresenta (Fe-S, N=C, C-S e C- C). Como objetivo secundário e meramente ilustrativo, realizamos algumas predições farmacocinéticas e toxicológicas preliminares para o [Fe(DDTC) ₂], empregando métodos in silico. Justifica-se a escolha do nível de teoria do DFT por apresentar concordâncias melhores com resultados experimentais em comparação com os métodos Hartree-Fock e pós-Hartree-Fock, além de ganhos em custo computacional (KOCH & HOLTHAUSEN, 2001). Já o conceito de orbitais naturais foi introduzido em 1955 e descreve o conjunto exclusivo de funções ortonormais de um elétron que são intrínsecas à função de onda de n elétrons (LÖWDIN, 1955). A análise dos NBO, fundamentada nos orbitais naturais, relaciona soluções computacionais para a função de onda de Schrödinger com conceitos acerca de ligações químicas (WEINHOLD et al, 2016). Dessa maneira, escolhemos esse método uma vez que proporciona informações a respeito da localização dos orbitais atômicos naturais em uma molécula, do grau de deslocalização de seus elétrons e do balanço de cargas, bem como de outros aspectos relativos à sua estrutura eletrônica. Dessa maneira, o método de análise dos NBO possibilita obter uma transformação otimizada de uma função de onda em uma forma localizada, correspondente a elementos de um centro, correspondente a um par isolado, e de dois centros, correspondentes a uma ligação de acordo com a estrutura de Lewis, o que proporciona informações relevantes a respeito da natureza das ligações químicas entre metais de transição e ligantes em compostos de coordenação (VEKTARIENE, 2018). Enfatizamos que nosso método de análise dos NBO utilizando a DFT com o funcional híbrido B3LYP e conjunto de bases 6-311G(d,p) foi validado em diversos artigos de pesquisa já publicados por alguns autores deste trabalho para a comparação entre dados experimentais e teóricos referentes tanto a geometrias moleculares obtidas por difração de raios X para monocristais quanto aos números de onda vibracionais em compostos de coordenação estruturalmente semelhantes ao [Fe(DDTC)₂]: [Mn(DDTC) ₂] (TÉLLEZ et al, 2016); [Cd(DDTC)₂] (TÉLLEZ et al, 2015); [Zn(DDTC)₂] (COSTA et al, 2013); [Cu(DDTC)₂] (COSTA et al, 2013b); e [Co(DDTC)₂] (NEVES et al, 2012). Isso reforça nossa escolha do nível de teoria e do método para o presente estudo. Para as predições farmacocinéticas e toxicológicas do composto [Fe(DDTC) ₂], obtivemos, in silico, alguns de seus dados farmacocinéticos ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) e características toxicológicas. A realização de estudos in silico preliminares reduz a possibilidade de falhas nos estágios subsequentes do desenvolvimento de um potencial fármaco, permitindo assim redução de custos.

Material e métodos

Para nossa análise teórica empregando o método NBO para o composto [Fe(DDTC) ₂], utilizamos o nível de teoria do funcional de densidade (DFT) para química quântica computacional, com a função de base correspondente ao método do funcional híbrido B3LYP, introduzido por Axel Becke nos parâmetros Lee-Yang-Parr (MARSMAN et al, 2008 ; LEE, 1988), com o conjunto de bases 6- 311G(d, p). Realizamos nossos cálculos utilizando modelagem computacional com o software Gaussian 09W (GAUSSIAN, 2013) em um notebook Acer Aspire E5-573, Intel@ Core(TM) i5-5200U (CPU de 2.20 GHz, dual-core), com 16 GB de memória RAM e sistema operacional Microsoft Windows 10 Pro. Para realizar as predições farmacocinéticas e toxicológicas do composto [Fe(DDTC)₂], meramente preliminares e ilustrativas, utilizamos o servidor online PreADMET (PREADMET, 2017).

Resultado e discussão

Obtivemos a geometria para o [Fe(DDTC)₂] (Figura 1) utilizando o software Chemcraft (ANDRIENKO, 2019) e realizamos a otimização mediante o procedimento B3LYP/6-311G(d,p). As distâncias interatômicas e os ângulos calculados (calc.) por DFT concordam com os valores experimentais (exp.) obtidos pelos autores que sintetizaram o composto (ILEPERUMA & FELTHAM, 1975). As distâncias para as ligações entre o átomo de Fe central e os átomos de S circundantes foram de 2,299 Å (calc.) e 2,452 Å (exp.) para Fe28-S25, 2,270 Å (calc.) e 2,402 Å (exp.) para Fe28-S26, 2,269 Å (calc.) e 2,408 Å (exp.) para Fe28-S29 e 2,297 Å (calc.) e 2,437 Å (exp.) para Fe28-S27. Para as ligações entre os átomos de N e C, obtivemos as distâncias 1,337 Å (calc.) e 1,321 Å (exp.) para N32-C24 e 1,335 Å (calc.) e 1,330 Å (exp.) para N31-C30. Para as ligações entre os átomos de C e S, obtivemos as distâncias 1,725 Å (calc.) e 1,766 Å (exp.) para C24-S27, 1,751 Å (calc.) e 1,721 Å (exp.) para C24-S29, 1,751 Å (calc.) e 1,731 Å (exp.) para C30-S26 e 1,725 Å (calc.) e 1,734 Å (exp.) para C30-S25. Obtivemos, ainda, os ângulos de 101,420^o (calc.) e 102,3^o (exp.) para S29-Fe28-S25, 50,239^o (calc.) e 74,3^o (exp.) para S25-Fe28-S26, 101,368^o (calc.) e 98,3^o (exp.) para S27-Fe28-S26, 112,589^o (calc.) e 114,7^o (exp.) para S27-C24-S29, 112,742^o (calc.) e 115,7^o (exp.) para S26-C30-S25. Observamos que os dados experimentais foram obtidos por Ileperuma e Feltham (1975) a partir da estrutura cristalina, enquanto nossos cálculos foram feitos sobre a molécula isolada. Na análise dos NBO para as estruturas naturais de Lewis, dados dois átomos A e B, cada tipo de NBO A-B se decompõe em seus orbitais híbridos constituintes naturais (NHOs), hA e hB, de acordo com ΨAB = cA⋅hA + cB⋅hB. Os coeficientes de polarização cA e cB satisfazem a equação |cA| ²+|cB|² = 1. Os híbridos de ligação hA e hB se assemelham à descrição clássica de hibridização de Pauling, porém tanto os detalhes da hibridização pelos NHOs quanto as polarizações são otimizadas numericamente pelo método para proporcionar a melhor descrição possível da densidade eletrônica. Os NBOs de duas camadas de valência são definidos pelos híbridos de valência hA e hB, uma em fase do tipo Lewis, dada por ΨAB = cA⋅hA + cB⋅hB, e o NBO fora de fase (não ocupado) correspondente, que não é do tipo Lewis e é dado por Ψ^*AB = cB⋅hA-cA⋅hB. Quanto aos orbitais e às matrizes de densidade, o conjunto de NBOs do tipo Lewis costuma incluir um núcleo central CR e um par de valência solitária LP, assim como orbitais de ligação de dois centros, BD. O conjunto de Lewis inclui ainda a valência não ocupada sem ligação, LP^* e a camada de valência extra dos orbitais de Rydberg, RY^*, assim como os antiligantes de valência BD^* que vêm a partir da equação Ψ^* AB = cB⋅hA-cA⋅hB. Dessa maneira, os NBOs constituem um conjunto de bases químicas do tipo Lewis e também orbitais que não correspondem ao tipo Lewis, sendo que cada membro se encontra relacionado ao diagrama da estrutura localizada de Lewis ou à sua capacidade de alteração química (WEINHOLD & LANDIS, 2005 ; WEINHOLD et al, 2016 ; GLENDENING et al, 2013 ; LANDIS & WEINHOLD, 2016). Considerando a interação dos elétrons, as ligações Fe-S são formadas pelas seguintes interações: φS26F28 = 0,9158(sp^11,82d^0,02) _S26 + 0,4017(sp^0,03d^1,12)_Fe28 com polarização de 83,87% para o S26 e 16,13% para o Fe28, e ocupação eletrônica de 1,94180 elétrons, caracterizando uma ligação simples; e φS27F28 = 0,9179(sp^12,74d^0,02)_S27 + 0,3963(sp^0,03d^1,09)_Fe28, com polarização de 84,25% para S27 e 15,76% para Fe28 e ocupação eletrônica de 1,93724. A análise mostra que a ligação N32-C24 apresenta características de ligação simples. No entanto, a ligação N31—C30 se mostra como ligação dupla. No espectro vibracional, o modo vibracional de estiramento N32-C24 apresenta deslocamento de 10 cm^-1, com número de onda menor do que a vibração de estiramento da ligação N31-C30. Com relação ao deslocamento eletrônico entre os átomos que formam os dois anéis quadrados planos com o átomo de Fe no centro, a ligação C24-S27 se mostra como ligação dupla. Entretanto, as demais ligações C-S se apresentam como ligações simples. No espectro vibracional, o modo de estiramento C24-S27 se localiza em 610 cm^-1 (calc.). Já para os estiramentos C24-S29, C30-S26 e C30-S25, os valores de números de onda são 567 e 579 cm^-1 respectivamente, sendo o segundo valor correspondente a uma vibração simétrica. A distribuição de valência dos átomos de C24 e C30 é concordante. A ligação C30-N31, que se apresenta como ligação dupla, apresenta ocupação eletrônica total de 3,95 elétrons e as funções de onda para essa ligação são: φC30N31 = 0,6031(sp^1,83d^0,00)_C30 + 0,7961(sp^1,62d^0,00)_N31, com polarização de 36,62% sobre o átomo de C30 e de 63,38% sobre o átomo N31, e φC30N31 = 0,5186(sp^1,00d^0,00)_C30 + 0,8550(sp^1,00d^0,00)_N31, com polarização de 26,89% para o átomo de C30 e de 73,11% para N31, valores concordantes com a eletronegatividade dos átomos. Quanto às transferências de cargas, as interações doadoras e aceptoras decorrem da análise da matriz de Fox, segundo a teoria da perturbação de segunda ordem. As interações mais representativas para o complexo [Fe(DDTC) ₂], obtidas por intermédio dos cálculos de NBO/B3LYP, são as seguintes: entre o orbital doador (OD) 95 (LP (3) S29) e o orbital aceptor (OA) 477 (BD^*( 1) C24-N32), com energia de 10,18 Kcal/mol; entre o OD 94 (LP (2) S29) e o OA 479 (BD^*(1) S26-Fe28), com 11,06 Kcal/mol; entre o OD 81 (LP (2) S25) e o OA 482 (BD^*(1) C30-N31), com 12,23 Kcal/mol; entre o OD 94 (LP (2) S29) e o OA 475 (BD^*(2) C24-S27), com 46,35 Kcal/mol; entre o OD 84 (LP (2) S26) e o OA 483 (BD^*(2) C30-N31), com 47,22 Kcal/mol; entre o OD 82 (LP (3) S25) e o OA 483 (BD^*(2) C30-N31), com 51,19 Kcal/mol; entre o OD 95 (LP (3) S29) e o OA 479 (BD^*(1) S26-Fe28), com 64,12 Kcal/mol; entre o OD 81 (LP (2) S25) e o OA 481 (BD^*(1) S27-Fe28), com 67,48 Kcal/mol; e entre o OD 96 (LP (1) N32) e o OA 475 (BD^*(2) C24-S27), com 107,23 Kcal/mol. A análise preliminar das propriedades ADME/TOX mostra que o composto apresenta elevada absorção intestinal humana (HIA% de 99,742524) (ALLIANCE, 2016). A permeabilidade celular in vitro Caco-2 de 57,9825 nm/s indica boa absorção oral e intestinal (OBRIGER et al, 2016). A permeabilidade dérmica log Kp de -4,15285 (cm/h) sugere baixa absorção cutânea (MORGANTI et al, 2001). A penetração da barreira hemato-encefálica com valor de 4,12053 indica ser um composto ativo no sistema nervoso central (MA, 2005). Obtivemos ligação de 100.00% com as proteínas plasmáticas, o que prevê limitação para a distribuição do composto para tecidos e meios intracelulares (SHARGEL, 2005). O composto também se apresenta como possível inibidor da glicoproteína-P, o que o torna possível candidato para o desenvolvimento de terapias anticâncer (AMIN, 2013). Os testes in silico indicam, ainda, que o composto é mutagênico, porém a predição carcinogênica em ratos e camundongos foi inconclusiva. Os resultados indicam que as qualidades para o desenvolvimento racional de um fármaco com o composto demandam cautela (DIXIT & KUMAR, 2018), embora sugiram possíveis aplicações antineoplásicas, como já ocorre com outros ditiocarbamatos. Pesquisas adicionais são necessárias para avaliar melhor o potencial farmacológico do composto.

Estrutura geométrica otimizada para o complexo [Fe(DDTC)2], obtida pelo procedimento B3LYP/6- 311G(d, p).

Conclusões

No presente trabalho, descrevemos os orbitais naturais de ligação para o composto de coordenação dietilditiocarbamato de Fe(II): [Fe(DDTC) ₂] e obtivemos, computacionalmente, informações a respeito da constituição dos orbitais moleculares na formação das ligações centrais que o complexo apresenta: Fe-S, N=C, C-S e C-C. Para a geometria do composto, obtivemos concordância entre os dados calculados e os dados experimentais obtidos pelos autores que sintetizaram o composto originalmente (ILEPERUMA & FELTHAM, 1975). Informamos também a polarização das ligações em porcentagem sobre os átomos participantes, bem como a ocupação eletrônica das ligações. Os processos de transferência de carga foram analisados no contexto das ligações químicas e também entre os diferentes tipos de orbitais atômicos, inclusive os mais afastados. Embora diversos compostos ditiocarbamatos apresentem aplicações industriais e biomédicas, a literatura ainda é incipiente no que diz respeito a aplicações específicas para o [Fe(DDTC)₂]. A carência de aplicações justifica nosso estudo teórico para avaliar as propriedades estruturais e eletrônicas do composto. É importante notar que ditiocarbamatos de Ferro (II) têm sido utilizados para detectar óxido nítrico em aplicações biomédicas e também são potenciais candidatos para terapias antitumorais. Realizamos, portanto, uma avaliação in silico das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas do [Fe(DDTC)₂]. Os resultados sugerem boa absorção intestinal e por via oral, potencial de atividade no sistema nervoso central, alta afinidade com proteínas plasmáticas (o que sugere possíveis limitações na distribuição do fármaco no organismo) e capacidade de inibição da glicoproteína-P, o que abre a possibilidade de desenvolvimento de aplicações antitumorais. Os dados não foram conclusivos quanto à carcinogenicidade do composto e indicam potencial mutagênico, o que indica a necessidade de cautela em aplicações farmacológicas.

Agradecimentos

O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES).

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