Planejamento e síntese de híbridos moleculares 4-fluorofenil-N-acil-hidrazona-oxadiazólicos e seu potencial como agentes leishmanicidas

ÁREA

Química Orgânica

Autores

dos Santos Filho, J.M. (UFPE) ; de Souza Castro, M.V.B. (UFPE)

RESUMO

O planejamento, a síntese e a avaliação das propriedades antiparasitárias de séries 1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona têm sido o foco principal de pesquisa desenvolvida no Laboratório de Planejamento e Síntese Aplicados à Química Medicinal-SintMed. Após a identificação de compostos tripanocidas e antimaláricos e sua otimização estrutural, nosso grupo resolveu explorar a associação entre o heterociclo 1,2,4-oxadiazol e o grupo N-acil-hidrazona para a construção de uma ampla biblioteca de substâncias voltadas à investigação de sua ação frente à Leishmania amazonensis. Derivados 3-(4-fluorofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il-N-acilaril-hidrazona foram obtidos com base em métodos sintéticos desenvolvidos no SintMed, caracterizado e submetidos a estudos de sua atividade anti-Leishmania na FioCruz-BA.

Palavras Chaves

N-acil-hidrazonas; 1,2,4-Oxadiazois; Atividade leishmanicida

Introdução

N-Acil-hidrazonas (NAH) constituem uma classe de compostos intensamente estudada, sobretudo em Química Medicial, uma vez que o esqueleto NAH é reconhecido como uma estrutura privilegiada, associada à resposta biológica dos compostos que o incorporam (DUARTE et al., 2007). Neste contexto, um dos resultados mais expressivos foi obtido no SintMed, ao se identificarem híbridos 1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazônicos com excelente atividade tripanocida em concentrações não-citotóxicas (DOS SANTOS FILHO et al., 2009). Constatou-se que alguns derivados 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N- acilaril-hidrazona apresentaram os melhores resultados antiprotozoários, colocando o padrão estrutural dessas moléculas em evidência. Com base nesses estudos, decidiu-se avaliar a relação estrutura-atividade (SAR) de compostos análogos frente à atividade leishmanicida, sendo propostas modificações moleculares na porção N-acilaril-hidrazona, a fim de se introduzir novos parâmetros de avaliação. Neste trabalho, os resultados obtidos na síntese de uma nova série de híbridos 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-N-acil- hidrazona incorporando uma pletora de substituintes em sua estrutura, com o objetivo de enfatizar a variedade de modificações estruturais realizadas e a possibilidade de se avaliar o papel de grupos aril substituídos em diferentes posições, além de grupos heterocíclicos. A biblioteca molecular obtida e caracterizada vem sendo estudada para sua atividade anti-Leishmania amazonesis em parceria com a FioCruz-BA, incluindo a avaliação de sua citotoxicidade às células de mamíferos.

Material e métodos

Os híbridos 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona (SintMed1-12) foram obtidos em 3 etapas de síntese, de acordo com a metodologia previamente descrita em nosso grupo (DOS SANTOS FILHO et al., 2009). Conforme a Equação 1, o substrato de partida é a 4-flurobenzamidoxima que sofre reação de heterocicloadição ao ser refluxada com cloreto de metiloxalila em THF seco, dando o éster metílico 1,2,4-oxadiazólico, facilmente isolado por recristalização em etanol. O éster é convertido a 3-(4-fluorofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il-hidrazida por reação com hidrato de hidrazina em etanol a 0 °C. A reação dessa hidrazida com os aldeídos adequados em presença de um catalisador especialmente desenvolvido em nosso grupo de pesquisa (DOS SANTOS FILHO, 2014) leva aos produtos planejados (SintMed1-12) em condições brandas, exclusivamente na configuração E, com rendimentos de 85 a 98% após isolamento. Essa estereosseletividade é importante, pois evita misturas de isômeros, facilitando a purificação e a interpretação dos resultados biológicos. Todos os produtos foram caracterizados por espectroscopia de infravermelho (IV) em aparelho Bruker Tensor27. Análises de ressonância magnética de próton (1H- RMN) foram realizadas a 400 MHz em aparelho Varian400. Os pontos de fusão foram determinados em fusiômetro digital Gehaka, sendo a faixa de variação de ±3 °C. Todos os reagentes e solventes foram obtidos da firmas Sigma-Aldich e Vetec e foram utilizados sem purificação.

Resultado e discussão

A série 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acil-hidrazona SintMed1-12 tem suas fórmulas estruturas descritas na Figura 1. Seguindo o comportamento geral de hidrazonas sintetizadas sob catálise de CeCl3, todos os produtos foram obtidos exclusivamente como isômeros E, comprovados pela análise de 1H- RMN. Este resultado foi analisado com base no sinal do hidrogênio imínico (- N=CH-), que ressona com deslocamento químico de 8,50-8,30 ppm. Em trabalhos anteriores, determinou-se que esse valor é característico para E-isômeros (DOS SANTOS FILHO, 2014). A pureza diastereomérica também pôde ser estabelecida com base no sinal do grupo amida (-CONH-), o qual não sofre desdobramento quando apenas um isômero é obtido. Para todos os produtos obtidos, o padrão exclusivo do isômero E foi o único observado. Os resultados obtidos para a análise de IV de todos os compostos mostraram as bandas características esperadas, com destaque para os grupos (-NH-) a cerca 3300-3200 cm-1, (C=O) por volta de 1700-1680 cm-1 e (C=N, imina) na região de 1620 cm-1. Os intervalos de fusão de todos os compostos foram determinados e se mostraram com variação máxima de 3 °C, corroborando sua pureza previamente observada também por cromatografia em camada fina (CCF). A caracterização completa de todos os compostos foi conduzida por outras técnicas espectroscópicas, confirmando de forma inequívoca as estruturas descritas neste trabalho.

Equação 1. Rota sintética dos híbridos 3-(4- fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona (SintMed1-12).


Figura 1. Estruturas moleculares dos compostos 3- (4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona (SintMed1-12).

Conclusões

A síntese estereosseletiva de 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acil- hidrazonas (SintMed1-12) comprovou mais uma vez o valor sintético da catálise promovida por CeCl3 e seu papel decisivo no desenvolvimento de novas NAH de interesse biológico. Os produtos foram isolados em excelentes rendimentos, caracterizados completamente e submetidos a estudos de sua atividade anti- Leishmania amazonensis. Os resultados advindos dessa investigação serviram de base para definir as próximas etapas no planejamento de novas N-acil- hidrazonas bioativas.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pela CAPES e CNPq. Os autores são gratos Central Analítica do Departamento de Química Fundamental da UFPE pelas análises de RMN.

Referências

DUARTE, C. D. et al. Privileged Structures: a Useful Concept for the Rational Design of New Lead Drug Candidates. Mini Rev. Med. Chem., v. 7, p. 1108–1119, 2007.
DOS SANTOS FILHO, J. M. et al., Design, synthesis and cruzain docking of 3-(4-substituted-aryl)-1,2,4-oxadiazole-N-acylhydrazones as anti-Trypanosoma cruzi agents, Bioorg. Med. Chem., 17, 6682-6691, 2009.
DOS SANTOS FILHO, J. M., Mild, Stereoselective, and Highly Efficient Synthesis of N-Acylhydrazones Mediated by CeCl3·7H2O in a Broad Range of Solvents, Eur. J. Org. Chem., 29, 6411-6417, 2014.