AVALIAÇÃO IN SILICO DA ATIVIDADE ANTITUMORAL DE COMPOSTOS TIOSSEMICARBAZÔNICOS HIBRIDIZADOS A NÚCLEOS HETEROCICLÍCOS

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Tecnológica

Autores

Barbosa Santos, M. (UEPB) ; Lima Albino, S. (UEPB) ; Muriel da Silva, J. (UFPE) ; Maria Sales de Medeiros e Silva, Y. (UEPB) ; Linhares de Locio, L. (UEPB) ; Pâmela Simões do Nascimento, A. (UEPB) ; Rayff da Silva, P. (UEPB) ; Charles da Silva Moura, W. (UEPB) ; do Carmo Alves de Lima, M. (UFPE) ; Olímpio de Moura, R. (UEPB)

Resumo

O câncer é uma doença heterogênea que apresenta uma crescente necessidade de novos fármacos quimioterápicos. Ferramentas computacionais auxiliam durante o processo de P&D de novas entidades químicas, por meio da predição de possíveis atividades farmacológicas. Dessa forma, esse trabalho objetivou a realização do docking molecular de derivados tiossemicarbazônicos frente ao alvos DNA e topoisomerase IIα. Os resultados foram satisfatórios, especialmente para o composto SOL-AC1, que apresentou valores de ΔG de -11.83, -10.18 e -10.03 kcal.mol-1, para os alvos PDB 1BNA, 1G3X e 5GWK, respectivamente. Os valores de energia foram inferiores ou próximos aos do fármaco de referência, Amsacrina. Assim, é viável a realização de estudos adicionais envolvendo esses derivados.

Palavras chaves

Docking molecular; Câncer; Tiossemicarbazonas

Introdução

O câncer é uma patologia multifatorial caracterizada pelo crescimento e proliferação desordenada de células (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2019). Esse se apresenta como um dos principais desafios enfrentados pelo sistema de saúde mundialmente, caracterizando-se como a principal causa de morte em países desenvolvidos (DA SILVA, 2017; NAIR; SANDHU; SHARMA, 2018). Atualmente, o tratamento para o câncer envolve várias alternativas, destacando-se, entre essas, a quimioterapia. Os fármacos de origem sintética representam significativa parcela do mercado farmacêutico. Constata-se que 90% dos fármacos sintéticos empregados na terapêutica são heterocíclicos, no qual 95% desses apresentam o átomo de nitrogênio (DAI et al., 2016; MENEGATTI; FRAGA; BARREIRO, 2001; VITAKU; SMITH; NJARDARSON, 2014). Tais compostos herocíclicos são passíveis de interagir com o DNA devido ao seu perfil aromático planar com um heteroátomo de carga positiva inserido no sistema de anéis (IHMELS; OTTO, 2005; WHEATE et al., 2007). Além dos scaffolds heterocíclicos, compostos tiossemicarbazônicos apresentam-se como estruturas de interesse farmacológico devido ao seu amplo espectro de ação biológica, inclusive como composto quimioterápico (SOARES et al., 2012; WANG et al., 2017). O mecanismo de ação desempenhado por esses compostos envolve, entre outros, a capacidade de inibição da enzima topoisomerase II (MROZEK-WILCZKIEWICZ et al., 2019; SIQUEIRA et al, 2019). Visando a obtenção de novos compostos capazes de interagir com alvos de interesse para ação quimioterápica anticâncer, o presente trabalho objetivou o planejamento e avaliação do perfil antitumoral in silico de derivados tiossemicarbazônicos hibridizados a diferentes núcleos heterocíclicos nitrogenados.

Material e métodos

Utilizando o software ChemDraw 12.0, realizou-se o desenho das moléculas que em seguida foram submetidos, no programa Chem3D, à análise conformacional através do cálculo de mecânica molecular mínima e dinâmica (MM2) para se obter a conformação com menor energia. As estruturas tridimensionais dos alvos foram obtidas pelo RCSB Protein Data Bank (PDB), sendo elas: DNA (PDB ID: 1BNA e PDB ID: 1G3X) e Topoisomerase IIα complexado com DNA (PDB: 5GWK). Os mesmos foram tratados por meio do software PyMOL, isolando as cadeias da macromolécula em questão, retirando cofatores interferentes e moléculas de solvente. O docking molecular dos compostos em seus respectivos alvos foi desenvolvido utilizando o programa AutoDockTools 1.5.6. Os parâmetros do grid foram identificados pelo algoritmo Autogrid 4.2, com o espaçamento de 0,375 Å em cada dimensão. Para a macromolécula 1BNA, o centro do grid foi definido com as dimensões de 96 x 96 x 126 Å nos eixos X, Y e Z. Para os alvos 5GWK e 1G3X, as dimensões do grid consistiram em 60 x 60 x 60 Å nos eixos X, Y e Z, sendo o centro ajustado para posição dos seus respectivos ligantes co- cristalizados (Etoposídeo/acridina-9-carboxaldeído). O algoritmo genético Lamarckiano no AutoDock 4.2 foi aplicado para buscar a melhor conformação e orientação dos ligantes. Durante cada experimento de docking, foram realizadas 100 execuções, gerando 100 conformações para cada um dos alvos. Os valores foram obtidos na forma de Energia Livre de Ligação (ΔG) e Constante de Afinidade (Ki). Os resultados do docking foram analisados e visualizados utilizando-se o programa Discovery Studio Visualizer 2017 R2 Client.

Resultado e discussão

Os compostos SOL-AC1 (heterocíclico acridínico), SOL-Q1 (heterocíclico quinolínico) e SOL-I1 (heterocíclico indólico), previamente sintetizados por Almeida et al. (2015), Ribeiro et al. (2019) e Pedrosa (2017), respectivamente, foram avaliados in silico, juntamente com a amsacrina (m- AMSA), clássico fármaco intercalador de DNA e inibidor de topoisomerase II. As diferentes estruturas cristalográficas de DNA favorecem e sugerem determinados tipos de mecanismos de ação, sendo esses: interação aos sulcos (1BNA) e intercalação entre as bases de DNA (1G3X). Todas as moléculas apresentaram menor energia ΔG frente ao alvo 1BNA, o que sugere que os compostos analisados podem, preferencialmente, interagir com os sulcos. Tal característica ser favorecida devido à presença da subunidade tiossemicarbazônica, que confere às moléculas flexibilidade conformacional para adequarem-se aos sulcos do DNA, além de realizarem interações convencionais de hidrogênio com os nucleotídeos capazes de estabilizarem o complexo. O composto acridínico apresentou um complexo mais estável frente às macromoléculas devido ao seu perfil poliaromático mais extenso, que favorece sua inserção entre os pares de base de DNA por meio de empilhamento de ligações π. No alvo 1G3X, esse resultado pode ser visualizado com maior acurácia. O composto SOL-AC1 apresentou 14 interações do tipo pi-pi stacked às bases nitrogenadas dos nucleotídeos DA606 e DT607, enquanto que os compostos SOL-Q1 e SOL-I1 apresentaram 8 e 4 interações pi-pi stacked às mesmas bases, respectivamente. Frente ao alvo topoisomerase IIα/DNA, o composto SOL-AC1 apresentou uma energia de interação próxima ao apresentado pelo fármaco m-AMSA, sugerindo que este composto pode se apresentar como um candidato a inibidor da topoisomerase IIα humana.

Conclusões

Os estudos de docking molecular concluíram um possível mecanismo de ação dual exercido pelas moléculas tiossemicarbazônicas hibridizadas a núcleos heterocíclicos nitrogenados, tendo em vista que esses compostos apresentaram valores semelhantes e, em alguns casos, mais satisfatórios, do que os valores obtidos para o fármaco de referência. Assim, é viável a realização de estudos mais extensos envolvendo moléculas com esse perfil químico e farmacológico, incluindo a realização dos testes in vitro com os alvos isolados para confirmação dos resultados.

Agradecimentos

Agradecemos ao CNPq, CAPES e UEPB.

Referências

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