Nova Proposta Sintética da δ-decalactona e Derivados

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Iniciação Científica

Autores

Feliciano, A.S. (UEG-CCET) ; Costa, M.B. (UEG-CCET)

Resumo

A epilepsia é um quadro clínico de bastante incidência no mundo, e com ela está associado às convulsões que são de difícil controle mesmo com os medicamentos existentes no mercado. Uma alternativa natural para o seu tratamento, adotado pelas populações do norte e nordeste brasileiro é a utilização da planta Aeollantus suaveolens que possui seu princípio ativo relacionado as lactonas e o linalol 1. No intuito de desenvolver uma nova rota sintética para a δ-decalactona 2, que possui atividade anticonvulsivante, propõem-se uma nova rota sintética com a utilização de reações de proteção, condensação aldólica, ciclização de Michael e redução obtendo-se o produto desejado e seus derivados.

Palavras chaves

Aeollantus suaveolens; Síntese orgânica; δ-decalactona

Introdução

Modificações crônicas, que acontecem devido a anormalidades na transmissão neural de forma paroxística, são o que caracteriza a epilepsia. A sua manifestação pode desencadear variações sensitivas, emocionais ou cognitivas, em estado mais grave desencadeia a convulsão (QUINTANS- JÚNIOR et al., 2007; WANG et al., 2015) A convulsão acontece devido à atividades repetitivas neuronais, cuja características dependem da distribuição dessas atividades e a sua duração. A convulsão não está associada apenas a pacientes que possuem o quadro clínico de epilepsia, ela pode ser desencadeada também por estresse, bebidas alcoólicas, drogas ou traumatismos cranioencefálico (QUINTANS-JÚNIOR et al., 2007) A epilepsia é um transtorno neurológico de grande incidência sobre a população mundial, pois 1% da população sofre com esse quadro clínico, dentre esses, 1/3 possui a forma mais grave do transtorno (epilepsia refratária) a qual não consegue ser tratada com a utilização de dois ou mais antiepiléticos disponíveis no mercado (STAFSTROM; CARMANT, 2015). Portanto, é notável a alta relevância da busca por novos anticonvulsivantes para a remediação e tratamento dos casos de epilepsia, visto que os atuais ainda não conseguem suprir todas as suas necessidades. Com o intuído da busca por novos fármacos, Almeida, Motta e Leite (2003), estudaram diversos óleos essenciais, inclusive os da Aeollantus suaveolens com o intuito de verificar sua atividade anticonvulsivante. A Aeollantus suaveolens é planta da família Lamiaceae, com aproximadamente 40 cm de altura, folheação peciolada revestida de tricomas aromáticos em sua pré-floração e suas flores são do tipo metaclamídeas e é comumente denominada como “catinga de mulata” ou “macassá” (OLIVEIRA; FAVACHO; SOUZA, 2003; TUCKER; MACIARELLO; ALKIRE, 2001). A “catinga de mulata” é natural da região tropical do continente africano, que durante a colonização se adaptou bem as condições climáticas do norte e nordeste brasileiro. Esta espécime tem sua atividade farmacológica reconhecida mesmo antes de sua chegada ao Brasil, uma vez que era utilizada pelo povos africanos para tratamento de tumores e repelentes de cupins (DE ALBUQUERQUE et al., 2007; TUCKER; MACIARELLO; ALKIRE, 2001). Os estudos de Tucker, Maciarello e Alkire, (2001) sobre o óleo essencial em amostras cultivadas nos EUA, indicam que sua composição apresenta variações significativas nos metabolitos secundários a depender da época de coleta da amostra. Os estudos posteriores realizados por Maia, Zoghbi e Andrade (2003) e Elisabetsky (2007), em amostras brasileiras indicam composições semelhantes as encontradas no estudo, confirmando o perfil do extrato da Aeollantus suaveolens. Almeida, Motta e Leite (2003) indicam que os componentes responsáveis pela atividade biologia do seu extrato é o linalol 1 e as lactonas, principalmente a γ-decalactona 3, sendo esta lactona capaz de proteger os camundongos contra convulsões induzidas por eletrochoque e o linalol capaz de inibir os sintomas da convulsão. Como já haviam sido indicados nos trabalhos de De Souza (1997) sobre a γ-decalactona 3 e Elisabetsky, Brum e Souza, (1999) sobre o linalol 1. As lactonas são substâncias muito encontradas em produtos naturais atuando como aromatizantes, e, portanto, estudos sobre diferentes rotas sintéticas para utilização industrial desperta o interesse de diversos pesquisadores. Entretanto algumas dessas rotas fornecem caminhos para a síntese da δ- decalactona 2 que possui seu valor na produção de novos fármacos, pois está se relaciona a γ-decalactona 3. Sabitha, Bhaskar e Yadav (2006) em seus estudos sobre aromatizantes desenvolveram uma rota sintética para a síntese assimétrica de três diferentes lactonas dentre elas a (R)- δ-decalactona 2. Em 2012, Mineeva publica um artigo com a síntese assimétrica para a produção da (R)-δ-decalactona 2 a partir do 3- [(tributilestanil)metil]but-3-enoato (4) de metila, tendo como intermediário (–)-(R)-Mossoia lactona 5. Já Shimotori, Aoyama e Miyakoshi (2012) realizaram estudos para a síntese enatiosseletiva de diferentes lactonas, com o emprego da reação de Mitsunobu obtendo como um de seus produtos a (S)-δ-decalactona 2. Bu et al. (2013) com o objetivo da obtenção da δ-decalactona 2 relatam uma rota sintética sem controle enatiomérico a partir da ciclopentanona (6) e N- valeraldeido 7 utilizando reações clássicas de simples execução. As rotas sintética disponíveis na literatura, para a produção da δ- decalactona 2 requerem várias etapas sintéticas, ou percussores de alto custo que dificultam sua aplicação prática. O presente trabalho aborda uma nova metodologia, com o intuito de viabilizar a obtenção da δ-decalactona 2 ao utilizar precursores de menor custo com uma rota de maior seletividade e de menor tempo de execução.

Material e métodos

A rota sintética proposta para obtenção da δ-decalactona 2 está representada no esquema 1, no qual cada etapa do procedimento reacional está apresentado em sequência. Proteção do ácido 4-acetilbutírico 9 Em um balão de 50 mL foram adicionados 10 mmol (1,31 mL) de ácido 4- acetilbutirico 8, e solubilizado com 20 mL de acetonitrila. A mistura reacional foi adicionado 12 mmol (2,29 g) de cloreto de tosila e 2,5 mmol (0,18 g) de imidazol. A mistura reacional foi acompanhada por análise em CCD, com eluição em hexano/acetato de etila 50% (V/V). Permaneceu sob agitação por 1 dia. Após o fim da reação, a fase orgânica foi concentrada em evaporador rotativo, e o sólido submetido a recristalização com 5 mL de acetato de etila e 6 gotas de hexano. Os sólidos formados foram secos em bomba de alto vácuo, em seguida caracterizados por análise em RMN ¹H e na região do infravermelho. O composto recristalizado foi obtido com 60,21% (1.7215 g). Obtenção do (E)-ácido-5-oxo-7- decenoico 11 Em um balão de 50 mL, sob atmosfera de N2(g), foram adicionados 5 mmol (1,42 g) de ácido 4-acetilbutírico protegido 9 solubilizado com 20 mL de THF. A mistura reacional foi mantida sob agitação em temperatura controlada de -78 °C. Em seguida, foi adicionado 2,5 mmol (2,5 mL) de LDA. A mistura reacional permaneceu sob agitação a -78ºC por 2 horas. Após esse período adicionou-se 5 mmol (0,46 mL) de butiraldeído 10. A reação foi mantida sob agitação até atingir a temperatura ambiente. Ao atingir esta temperatura, 30 mL de NH4Cl foram adicionados, e a agitação se manteve por 40 minutos. A reação foi acompanhada por CCD com eluição em hexano/Acetado de etila 40% (V/V). Ao fim da reação realizou-se a extração da mistura reacional com 3 porções de éter etílico, a fração orgânica formada foi tratada com 3 lavagens de 15 mL de solução de HCl 1% (V/V), 2 porções de 20 mL de solução 5% de NaHCO3 e seca com Na2SO4. Posteriormente, realizou-se a sua filtragem e evaporação dos solventes. O produto concentrado foi purificado em coluna cromatográfica com diâmetro de 1,55 cm e 39 cm de altura, no qual foi empacotada com 32 g de sílica gel 60 (230-400 mesh) em hexano puro. A eluição ocorreu com aumento crescente na polaridade da mistura de solventes hexano/acetato de etila. Os produtos obtidos das frações foram secos e elucidados estruturalmente a partir das técnicas espectroscópicas de IV e RMN ¹H.

Resultado e discussão

Proteção do ácido 4-acetilbutírico 9 A proteção do ácido 4-acetilbutirico, trata-se da reação inicial necessária para obtenção do produto desejado, portanto, faz-se necessário que essa reação possua bom rendimento e baixo tempo de execução. Para determinar a melhor metodologia de proteção foram realizadas várias reações com variação de suas bases. Utilizou-se o DMAP, trielitamina e imidazol, tanto em mistura entre ambas, quanto puras. E o resultado mais satisfatórios para a obtenção do ácido 4-acetilbutirico 9 foi a partir do emprego de imidazol (2,5 mmol) em temperatura ambiente e em acetonitrila, no qual obteve-se 60,2% de rendimento. O produto 9 teve a sua estrutura elucidada a partir da análise espectroscópica vibracional de absorção na região do infravermelho, bem como em ressonância magnética nuclear de ¹H unidimensional (RMN ¹H - Figura 1). O espectro de RMN ¹H elucidou a estrutura do composto 9, pois evidencia os seguintes prótons presentes na estrutura do produto 9: A presença dos hidrogênios desblindados do anel aromático do grupo protetor, com 7.94- 7.41 ppm; a presença dos grupos metilênicos mais desblindados (ligados aos grupos carbonilas da cetona e do éster) em 2.56-2.53 ppm; o grupo metila ligado à carbonila em 2.16 ppm e, por fim a presença do grupo metila mais desblindado (ligado ao anel aromático) em 2.50 ppm. Obtenção do (E)-ácido-5-oxo-7- decenoico 11 A reação de obtenção do (E)-ácido-5- oxo-7-decenoico 11 acontece para a promoção da condensação do ácido protegido 9 com o butiraldeído 10 a fim de se conseguir o precursor necessário para a realização da cilização, até o momento apena três reações foram realizadas. As duas primeiras reações, cujo os produtos foram submetidos a elucidação por RMN ¹H, tiveram resultados negativos, pois o primeiro espectro indicou mistura reacional de lactonas e o segundo não evidenciava os prontos esperados na estrutura do produto 11. Entretanto, o espectro de RMN ¹H da primeira reação demonstrou a presença de lactonas cíclicas, o que indica a possibilidade da simplificação da metodologia sintética proposta. A terceira reação, ainda está em desenvolvimento, pois houve a produção de mistura reacional sendo necessária a sua separação por coluna cromatográfica. Após o isolamento dos produtos eles seguiram para elucidação por teste em espectroscopia na região do infravermelho e RMN ¹H.

Dados obtidos na análise estrutural do ácido 4-acetilbutirico protegido 9 por RMN ¹H (CDCl3, 500MHz)


Etapas reacionais para produção da δ-decalactona 2

Conclusões

A δ-decalactona 2 é uma das lactonas encontradas no óleo essencial da Aeollantus suaveolens, uma planta de origem Africana que está presente no norte e nordeste brasileiro. Um de seus usos é no combate a crises convulsivas da população dessas localidades. Crises convulsivas são muitas vezes correlacionadas ao quadro clinico da epilepsia, entretanto esse sintoma também pode ser ocasionado devido a outros fatores, o que a torna a sua ocorrência bastante comum, e devido a isto a busca por novos fármacos capazes de trata-la são bastante visados. No presente trabalho abordamos a possibilidade de uma nova rota sintética para a produção da δ-decalactona 2 sem o controle enantiomérico com a aplicação do o ácido 4-acetilbutírico 8 como precursor. No momento atual os estudos estão direcionados a reação de condensação aldólica a fim de se chegar a uma reação com um bom rendimento e com um baixo tempo de execução. Os atuais estudos apresentam bons resultados demonstrando a viabilidade desta nova rota sintética. Ao conclui-la serão realizados os teste básicos sobre sua atividade biológica com objetivo de comprovar sua função como um novo medicamento viável para o mercado.

Agradecimentos

A Universidade Estadual de Goiás, pela bolsa oferecida através do programa PBIT/UEG.

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