Síntese e estudo de docking molecular de chalconas 1,2,3-triazólicas com potencial atividade anti-trypanosoma cruzi

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Iniciação Científica

Autores

Carvalho, A.S. (UNIFAP) ; Silva, L.B. (UNIFAP) ; Cardoso, E.R.S. (UNIFAP) ; Penha, L.V. (UNIFAP) ; Leão, R.P. (UFPA) ; Ferreira, E.F.B. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)

Resumo

A síntese de chalconas contendo o sistema 1,2,3-triazol no anel B como potenciais agentes anti-chagásicos por meio de condensação de Claisen-Schmidt, e, foram realizados estudos de docking molecular com o objetivo de avaliar a afinidade dos potenciais inibidores promissores da cruzaína de T. cruzi. Os compostos sintetizados neste trabalho são promissores na busca por novos agentes antichagásicos, e, os estudos de docking molecular permitiram a elucidação do mecanismo de ação para que esses inibidores confirmem suas atividades in vitro e in vivo.

Palavras chaves

chalconas 1,2,3-triazólic; anti-trypanosoma cruzi; Docking Molecular

Introdução

As chalconas são precursores biossintéticos dos flavonóides e podem ser definidas como cetonas α-β-insaturadas, apresentam um núcleo 1,3-difenil-2- propen-1-ona. A presença de grupos hidroxila, alila e prenila nas suas estruturas da chalcona, comumente potencializam suas atividades (WALTER, 2000). Muitos estudos têm relatado que várias chalconas possuem uma imensa gama de propriedades biológicas, tais como agentes antioxidantes, antimicrobianos, antivirais, anticancerígenos e anti-chagásicos (YUNES, 2006). As Chalconas são compostos químicos encontrados abundantemente em fontes naturais, especialmente, em plantas superiores. Pode-se ainda, serem obtidos através da síntese orgânica, pela reação entre cetonas e aldeídos aromáticos em meio alcalino, em um processo conhecido como Condensação de Claisen-Schmidt (FERREIRA, 1999). A doença de Chagas é um parasita causado pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi que afeta países do continente sul-americano, afetando entre 15 milhões de indivíduos e causa cerca de 15 mil mortes por ano (SILVEIRA et al., 2002). Neste trabalho sintetizamos, caracterizamos e avaliamos a afinidade de ligação dos compostos derivados de chalconas para identificar inibidores promissores da cruzaína de T. cruzi.

Material e métodos

Os compostos derivados de chalconas foram obtidos pela reação de condensação aldólica de claisen-schmidt. A acetofenona (1) foi o composto de partida para obter os derivados de chalconas 1,2,3-triazólicas (2a e 3b, ver Figura 1). A reação foi monitorada por cromatografia em camada delgada (CCD), e todos os produtos foram caracterizados e confirmados por seus pontos de fusão e análise espectral (RMN e IR) de acordo com a literatura. Posteriormente, os compostos foram submetidos a estudos de docking molecular para avaliação do modo de interação com o receptor de tripanotionina redutase (PDB 1GXF) utilizando o software AutoDock Vina Tools (ADT) 1.5.6 na interface gráfica PyRx (CRUZ, 2018).

Resultado e discussão

O produto foi submetido a reações de condensação aldólica, com rendimento obtido em 90 %, que originou produtos do tipo chalcona 1a (rendimento de 76%), 2a (rendimento de 68%) e 3b (rendimento de 85%), respectivamente (Figura 1). A caracterização do produto foi realizada por meio de análises espectroscópicas de RMN de 1H de 13C, sendo compatíveis com as estruturas propostas. E, O composto 2a tem grupos tais como metilo e etilo que são doadores de elétrons fracos, quando comparado com o grupo metoxi que aumenta as interações com o sítio ativo, assim como, com os resíduos Met-114 e Leu-19 tem uma afinidade de ligação de -4,8 kcal / mol, em comparação com o composto comercial Quinacrina MOSTARDA ao qual apresenta uma afinidade de ligação de -4,7. Portanto, o composto 2a apresenta grupos que são fortes doadores de elétrons como grupo metoxi, localizados na posição para, diminuindo as interações. Vê-se também uma forte influência desses grupos, em relação aos deslocamentos químicos observados nos espectros. O composto 3b possui interações com Glu-19, Trp-22 e Leu-18 a cerca de 25 Å do sítio catalítico (Figura 2) possui uma afinidade de ligação de -4,6 kcal / mol.

Composto comercial Quinacrina (A) e para o composto 2a para atividade inibitória na cruzaína de T. cruzi com as interações dos principais resíduos

Conclusões

A via investigada é promissora e deve permitir o futuro da síntese de novas derivados de chalconas 1,2,3-triazólicas substituídas pelo anel A para avaliações de sua atividade inibitória sobre a cruzaína do T. cruzi. Os compostos sintetizados neste trabalho são promissores na busca por novos agentes antichagásicos, e, os estudos de docking molecular permitiram a elucidação do mecanismo de ação para que esses inibidores confirmem suas atividades in vitro e in vivo.

Agradecimentos

Ao Laboratório de Modelagem e Química Computacional (LMQC) e a Universidade Federal do Amapá (UNIFAP)

Referências

Accelrys Discovery Studio 4.0, T.C., San Diego, CA 92121 USA.

Cruz, J.; Do Socorro Barros Brasil, D.; da Silva Lopes Costa, K.; Silva, L.B.; da Cruz Macedo, W.J.; dos Santos, C.B.R.; da Silva Ramos, R.; da Silva Costa, J.V.; de Paula da Silva, C.H.T. Virtual Screening and Statistical Analysis in the Design of New Caffeine Analogues Molecules with Potential Epithelial Anticancer Activity. Curr. Pharm. Des. 2018, 24, 576–594

Ferreira, V. F.; Souza, M. C. B. V.; Ferreira, M. L. G.; Cunha, A. C.; Heterociclos Contendo o Núcleo Triazólico: Métodos de Síntese, Reatividade e Atividade Biológica, Cadernos do Instituto de QuímicaUFRJ; Pinto, A. C.; Bicca, R. A., eds.; 1999

- SILVEIRA, A. C.; DIAS, J. C. P. O controle da transmissão vetorial. Rev. Soc. Bras. Med. Trop, v.44, Suppl 2, p. 52-63, 2011.
WALTER, M. E., CORRÊA R., MONTANARI, C. A., NUNES, R. J. Estudo de QSAR/QSPR de chalconas antinociceptivas. In: REUNIÃO ANUAL DE QUÍMICA ,23.,2000. Poços de Caldas. Anais da 23ª reunião anual de química. Poços de Caldas: SBQ, 2000. Disponível em: < http://www.sbq.org.br/ranteriores/23/resumos/1491-1/index.html> . Acesso em 02 de dezembro de 2018.

YUNES, R. A. ; CHIARADIA, L. D. ; LEAL, P. C. ; CECHINEL FILHO, V. ; SANTOS, E. C. T. ; FALCÃO, C. A. B. ; BERGMANN, B. R. . Chalcones as new drugs against Leishmaniasis. Current Trends in Medicinal Chemistry, 4, 47-56, 2006.