COMPLEXO TERNÁRIO ANTITUMORAL DE FERRO(III) COM FENANTROLINA E ÁCIDO MALÔNICO: SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Materiais

Autores

Reis, I.F.S. (UFMA) ; Dias, A.L. (UFMA) ; Neto, J.G.O. (UFMA) ; França, J.K.P. (UFMA) ; Rodrigues, J.A.O. (UFMA) ; Santos, A.O. (UFMA)

Resumo

A maioria dos agentes quimioterápicos não proporcionam com efetividade, apoptose às células cancerígenas e ao mesmo tempo atoxicidade às células sadias. O objetivo deste trabalho foi estudar as propriedades do cristal de 1,10-fenantrolina complexado com ferro e ácido malônico. Os cristais foram sintetizados pela técnica da evaporação lenta do solvente e caracterizados por DRX em função da temperatura, TGA e DTA. Por DRX e refinamento pelo método Rietveld, verificou-se que o complexo se cristaliza com quatro moléculas por célula unitária na estrutura monoclínica com grupo espacial C2/n. Por TGA e DTA verificou-se que o material é estável até temperaturas próximas a 315 K, mas é estável estruturalmente por DRX em função da temperatura, propriedades adequas em tratamentos oncológico.

Palavras chaves

1,10-fenantrolina; Cristais; Câncer

Introdução

Muitos metais são empregados como agentes terapêuticos e diagnóstico, como é o caso da cis-diaminodicloroplatina(II), a cisplatina, que é bastante usada como agente antitumoral (CRICHTON, 2012; WANG et al., 2016). Entretanto, apesar do seu sucesso na terapia oncológica, a cisplatina e seus derivados apresentam limitações vinculadas ao desenvolvimento de resistência pelos tumores e efeitos colaterais graves aos pacientes, o que pode proporcionar falhas no tratamento do câncer (KLEIN; HAMBLEY, 2009). A maioria dos agentes quimioterápicos, atuais, não proporcionam com efetividade, apoptose às células cancerígenas com atoxicidade às células sadias, visto que, o agente antineoplásico ideal deveria possuir essas propriedades (SILVA, 2013). Numa tentativa de contornar esses problemas, um grande número de drogas baseadas em elementos não-platina têm sido sintetizadas e avaliadas quanto às suas propriedades anticancerígenas (GALLEGO et al., 2011). Metalofármacos derivados do composto heterocíclico 1,10-fenantrolina, mostraram-se interessantes na síntese de novos agentes antineoplásicos, uma vez que possuem estruturas planas e capazes de intercalar-se ao DNA e impedir a replicação celular, além de não possuir atividade antibacteriana contra a flora intestinal, o que reduz os efeitos colaterais de um metalofármaco. O ferro é fundamental para muitos processos celulares importantes, como a síntese de DNA, replicação de células e regular os genes relacionados à carcinogênese. Estudos verificaram que a depleção de ferro pode levar a apoptose, e complexos de ferro podem inibir o crescimento de tumores agressivos (LE; DES, 2004). Neste contexto, o objetivo deste trabalho é sintetizar e estudar o cristal de 1,10-Fenantrolina complexado com ferro e ácido malônico.

Material e métodos

O cristal de Tris(1,10-fenantrolina)ferro(III) trinitrato monohidratado foi sintetizado pela técnica da evaporação lenta do solvente. Primeiramente a 1,10-fenantrolina (0,5 mmol) e o nitrato de ferro(III) nonahidratado (0,5 mmol) foram solubilizados em 20 mL de etanol sob agitação constante e, em seguida, foi adicionada à uma solução aquosa (5 mL) de ácido malônico (0,5 mmol) e NaOH (0,5 mmol), onde permaneceram sob agitação constante por 3 horas, posteriormente foi filtrada em béquer que foi coberto com filme PVC onde foi feito alguns orifícios e armazenado a 25 °C, até a formação dos cristais. As análises de difração de raios X (DRX) à temperatura ambiente e em função da temperatura foram realizadas por um difratômetro PANanalytical Empyrean, utilizando geometria de reflexão Bragg-Brentano (θ-θ) e radiação Cu Kα (λ = 1,5418 Å), operando a uma tensão de 45 kV e corrente de 40 mA. As análises foram realizadas, com passo angular de 3º, tempo por passo de 50 segundos e varredura angular (2θ) de 5º a 45º. As medidas em função da temperatura foram realizadas em uma câmara de temperatura Anton-Paar modelo TTK 450 acoplada ao difratômetro PANanalytical Empyrean, para um intervalo de temperatura entre 299 e 473 K. Os padrões de difração obtidos foram analisados pelo refinamento de estruturas cristalinas usando o método Rietveld. As medidas de TG e DTA foram realizadas de forma simultânea em um analisador termogravimétrico Shimadzu DTG-60 em cadinho de α-alumina aberto, sob atmosfera de nitrogênio (100 mL/min), numa faixa de 298 a 1100 K e razão de aquecimento de 5 K/min.

Resultado e discussão

A Figura 1a exibe o padrão de difração de raios X do FeFenNO3 refinado pelo método de Rietveld. Os índices de confiança obtidas foram Rwp = 10,04%, Rp = 7,53% e S = 1,48 indicando que os resultados apresentam boa confiabilidade. O cristal sintetizado cristaliza-se em um sistema monoclínica e grupo espacial C2/n, com quatro moléculas por célula unitária. Os parâmetros de rede obtidos pelo refinamento Rietveld apresentaram boa concordância com os reportados na literatura (ODOKO; OKABE, 2004), pois apresentam divergência menor que 0,5% como pode ser visto na Figura 1b. Pela curva DTA observa-se dois eventos endotérmicos entre 300 e 400 K, atribuídos à desidratação e saída de uma molécula de nitrato do complexo. A segunda região compreendida entre 400 e 600 K destaca-se pela decomposição da fenantrolina e moléculas de nitrato. A região localizada após 723 K mostra o último evento de decomposição do material, correspondendo a cerca de 12,87% da massa inicial. Após 785 K, a massa restante da amostra foi de aproximadamente 13,03%, atribuída à oxidação parcial do íon metálico, baseado no evento exotérmico localizado na curva DTA em 764 K. Pelas análises de DRX em função da temperatura (Figura 2b) é possível verificar que material apresenta uma boa estabilidade estrutural com a temperatura até 418K, após essa temperatura é possível observar um alargamento dos picos possivelmente devido a amorfização da amostra. Alguns dos seus eixos cristalográficos sofrem dilatação em consequência, do aquecimento gradativo da temperatura, logo o padrão de difração sofre um pequeno deslocamento dos picos de Bragg para a esquerda acompanhada pela queda na intensidade dos picos em temperaturas maiores.

a) Padrão de difração de raios X refinado pelo método Rietveld, b) dados cristalográficos do complexo


a) termograma de TG e DTA, b) padrões de difração com variação de temperatura.

Conclusões

Os resultados deste trabalho permitem concluir que os cristais foram obtidos com sucesso pelo uso da técnica de evaporação lenta do solvente, comprovado pela DRX em conjunto com o refinamento de estruturas cristalinas. Por DTA e TGA, inferiu-se, que o cristal possui estabilidade térmica em temperaturas de até 315 K, pois em temperaturas superiores a esta, o material sofre sucessivos processos decomposição. Por DRX em função da temperatura verificou-se estabilidade estrutural do material.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Capes, CNPq e FAPEMA pelo apoio financeiro e bolsas disponibilizadas.

Referências

CRICHTON, R. R. Biological Inorganic Chemistry. 2a ed. [s.l.] Elsevier, 2012.
GALLEGO, B. et al. Cytotoxicity, apoptosis and study of the DNA-binding properties of bi- and tetranuclear gallium(III) complexes with heterocyclic thiolato ligands. Invest New Drugs, v. 29, p. 932–944, 2011.
KLEIN, A. V; HAMBLEY, T. W. Platinum Drug Distribution in Cancer Cells and Tumors. Chemical Reviews, v. 109, n. 10, p. 4911–4920, 2009.
LE, N. T. V.; DES, R. W. Iron chelators with high antiproliferative activity up-regulate the expression of a growth inhibitory and metastasis suppressor gene : a link between iron metabolism and proliferation Iron chelators with high antiproliferative activity up-regulate the exp. Blood, v. 104, n. 9, p. 2967–2975, 2004.
ODOKO, M.; OKABE, N. Tris(1,10-phenanthroline-κ2 N,N′)iron(III) trinitrate monohydrate. Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online, v. 60, n. 12, p. 1822–1824, 2004.
SILVA, P. P. Síntese, caracterização físico-química e estudo da atividade antitumoral de complexos ternários de Cu(II) com um antibiótico e uma a,a-diamina e de Ru(II) com a,a-diaminas. [s.l.] Universidade Federal de Minas Gerais, 2013.
WANG, D. et al. Antitumor Activity of 2,9-Di-Sec -Butyl-1,10- Phenanthroline. Plos One, p. 1–14, 2016.