Síntese verde, estereosseletiva de [i]N[/i]-acil-hidrazonas catalisada pelo complexo 1N-EDTA-Tb[sup]3+[/sup] ligado a nanopartículas magnéticas
ISBN 978-85-85905-25-5
Área
Química Orgânica
Autores
dos Santos Filho, J.M. (UFPE) ; de Resende Filho, J.B. (IFPB) ; Falcão, N.K. (UFPB) ; Pires, G. (UFPB) ; de Vasconcelos, L.F. (UFPB) ; Moita Pinheiro, S. (UFPB) ; Teotonio, E.E.S. (UFPB) ; Vale, J.A. (UFPB)
Resumo
Nos últimos anos, diversos métodos sintéticos usando nonopartículas magnéticas (NPM) como base para catalisadores têm sido desenvolvidos com vantagens consideráveis para a eficiência, a seletividade e a aplicabilidade em procedimentos verdes. Neste âmbito, complexos lantanídeo-EDTA covalentemente ligados a nanopartículas magnéticas Fe3O4@SiO2 ocupam lugar de destaque como catalisadores de Lewis. Empregando-se o térbio(III) como cerne catalítico, um novo complexo Fe3O4@SiO2-1N-EDTA- Tb3+ foi sintetizado e investigado como catalisador heterogêneo na síntese de N-acil-hidrazonas (NAH). As moléculas-alvo foram obtidas com bons a excelentes rendimentos e estereoquimicamente puras.
Palavras chaves
N-Acil-hidrazonas; Nanopartículas magnéticas; Catálise estereosseletiva
Introdução
O esqueleto N-acil-hidrazona (NAH) é reconhecido como uma estrutura privilegiada na Química Medicinal, interagindo com diversos alvos moleculares e suscitando grande diversidade de respostas biológicas. Consequentemente, novas moléculas incorporando esse motivo estrutural têm sido planejadas e sintetizadas, dando origem a drogas em potencial (DUARTE et al., 2007). Nos últimos anos, derivados NAH têm sido estudados para atividades antiviral, anti-inflamatória, analgésica, tripanocida, antimalárica, entre outras (THOTA et al., 2018). Devido ao seu papel fundamental na Química Medicinal, a síntese de NAH é de interesse central, de modo que novas metodologias são requeridas para sua obtenção com maior eficiência e controle estereoquímico, em substituição ao método clássico de refluxo em presença de ácidos minerais, que se mostra limitado e não tolera grupos funcionais sensíveis. Sem dúvida, um dos avanços mais significativos nessa área foi desenvolvido no Laboratório de Planejamento e Síntese Aplicados à Química Medicinal-SintMed® ao se estudar o papel do CeCl3 na catálise da formação de NAH (DOS SANTOS FILHO, 2014). Dando continuidade à avaliação de compostos de lantanídeos como mediadores da síntese de derivados NAH, estabeleceu-se uma parceria com o Laboratório de Síntese Orgânica e Biocatálise-LASOB da UFPB, a fim de se investigar o efeito do complexo Fe3O4@SiO2-1N-EDTA- Tb3+ aplicado à obtenção de derivados NAH. O complexo 1N-EDTA- Tb3+ associado à NPM Fe3O4@SiO2 possui uma série de vantagens como catalisador, sendo a realização do processo heterogêneo a mais interessante delas, pois facilita sua remoção do meio reacional por simples separação magnética, com consequente reciclagem e reutilização, constituindo um método ambientalmente amigável. Logo, tornou- se importante também investigar o efeito desse tipo de catálise sobre a estereoquímica dos produtos, que é uma das características mais importantes das NAH e determinante na avaliação da atividade biológica.No método clássico, comumente formam-se misturas de diastereômeros E/Z, nem sempre de fácil separação e cuja composição pode tornar imprecisa a resposta biológica observada. Portanto, técnicas espectroscópicas foram empregadas para elucidar esse problema estrutural nos compostos obtidos sob a catálise do complexo Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+ .
Material e métodos
A síntese do catalisador Fe3O4@SiO2-1N- EDTA-Tb3+ foi realizada de acordo com a metodologia desenvolvida no LASOB (PIRES et al., 2016). Os aldeídos e cetonas usados na síntese catalisada das N-acil-hidrazonas foram obtidos da Sigma- Aldrich, assim como todos os solventes. Os ácidos arilcarboxílicos e a hidrazina hidrato foram fornecidos pela Sigma-Aldrich, Fluka e Acros Chemicals e usados sem purificações adicionais. As benzo-hidrazidas foram sintetizadas a partir dos ésteres arilcarboxílicos metílicos correspondentes (previamente preparados via esterificação de Fischer dos ácidos arilcarboxílicos comerciais com metanol) por reação com hidrazina hidrato. Todos os derivados benzo-hidrazida foram purificados por cromatografia em coluna, usando-se sílica flash SiliaFlash® F60 (40-63 µm) como fase estacionária e acetato de etila como eluente. Todas as reações foram monitoradas por cromatografia em camada delgada (CCD), realizada sobre placas de vidro recobertas com sílica gel 60 PF254 com gesso, sendo todos os compostos detectados por luz ultravioleta (254 nm). Os espectros de ressonância magnética nuclear foram realizados em equipamento VARIAN Mercury 200 MHz. Pontos de fusão foram medidos em aparelho Fisatom Mod431 e não foram corrigidos. A metodologia de síntese de NAH catalisada por Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+ foi inicialmente otimizada, sendo efeitos de solventes, temperatura e quantidades de catalisador avaliados num modelo para a reação entre benzo- hidrazida e vanilina. Todas as reações foram realizadas com 1 mmol das benzo-hidrazidas substituídas e 1 mmol dos aldeídos ou cetonas em 0,5 mL de EtOH na presença de 5 mol% de Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+ a 75 °C.
Resultado e discussão
Após a otimização dos parâmetros de síntese usando o complexo de térbio(III)
ligado à NPM, o escopo da reação foi investigado para uma série de aril-
hidrazidas postas a reagir com aldeídos e cetonas, a fim de se explorar
diferentes fatores estruturais e eletrônicos e sua influência sobre o
processo. Assim, a reação foi conduzida usando-se 1 mmol de benzo-hidrazidas
substituídas e 1 mmol de aldeído ou cetona em 0,5 mL de EtOH na presença de
5 mol% de Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-Tb3+
a 75 °C. Na Tabela 1, são descritos os resultados obtidos para
a síntese de aldo-N-acil-hidrazonas. Como se observa, nessa série,
aspectos estruturais e eletrônicos diversos presentes nos reagentes não
exercem influências marcantes sobre os tempos reacionais nem sobre os
rendimentos dos produtos.
Por outo lado, estudos usando cetonas como substratos revelaram diminuição
das velocidades de reação, em consonância com a menor reatividade da
carbonila cetônica, sendo o papel de grupos retiradores ou doadores de
elétrons presentes nas aril-hidrazidas irrelevante para a reação (Tabela 2).
Em alguns casos, os rendimentos das ceto-N-acil-hidrazonas isoladas
foram moderados (Tabela 2, Entradas 1 e 5). Porém, todas as reações
envolveram total consumo dos reagentes, evidenciado por CCD, sugerindo que,
provavelmente, houve perdas durante a purificação por cromatografia em
coluna. Análise dos resultados de CCD e de ressonância magnética nuclear de
hidrogênio (1H RMN) mostraram que a catálise realizada pelo
complexo Tb-EDTA-NPM levou à formação estereosseletiva das NAH exibidas nas
Tabelas 1 e 2. Com base no trabalho previamente descrito por DOS SANTOS
FILHO (2014), concluiu-se que as condições empregadas nesse estudo levaram à
formação exclusiva do isômero E em todos os casos, o que representa
um resultado importante tanto do ponto de vista sintético como das
perspectivas para de estudos biológicos posteriores. Além do poder
catalítico do complexo Fe3O4@SiO2-1N-EDTA-
Tb3+, ele exibiu uma outra vantagem. Como é possível removê-lo do
meio reacional usando-se um simples ímã, o catalisador pôde ser lavado com
água e etanol, seco sob vácuo e reutilizado em até seis ciclos catalíticos
sem perda significativa de atividade. Portanto, a própria purificação dos
produtos foi favorecida, reduzindo-se o número de procedimentos e o consumo
de solventes, energia e tempo.
Conclusões
Neste trabalho foi apresentada uma nova metodologia altamente eficiente, ambientalmente amigável e estereosseletiva para a síntese de N-acil- hidrazonas, utilizando um complexo de lantanídeo-EDTA ligado a nanopartículas magnéticas com excelente performance como catalisador em fase heterogênea. Aspectos estruturais e eletrônicos diversos foram explorados nas estruturas dos substratos aril-hidrazida e arilcarbonílicos, estabelecendo um amplo espectro de possibilidades toleradas nessa metodologia, sempre observando a ocorrência de reações rápidas sob condições brandas. O catalisador Tb-EDTA-NPM pode ser removido do meio reacional magneticamente, sendo facilmente recuperável e reutilizável em até seis ciclos catalíticos sem perda apreciável de atividade. Quanto aos produtos, análises de RMN mostraram formação unicamente do isômero termodinamicamente mais estável, reforçando o caráter estereosseletivo da síntese.
Agradecimentos
Este trabalho foi financiado pela CAPES e CNPq. Os autores são gratos à equipe da Unidade da Central do Instituto de Pesquisa em Fármaco da UFPB pelas análises de RMN.
Referências
DOS SANTOS FILHO, J. M. Mild, Stereoselective, and Highly Efficient Synthesis of N-Acylhydrazones Mediated by CeCl3.7H2O in a Broad Range of Solvents. Eur. J. Org. Chem., v. 29, p. 6411-6417, 2014.
DUARTE, C. D. et al. Privileged Structures: A Useful Concept for the Rational Design of New Lead Drug Candidates, Mini-Rev. Med. Chem., v. 7, p. 1108-1119, 2007.
PIRES, G. P. et al. Luminescent and magnetic materials with a high content of Eu3+-EDTA complexes, Dalton Trans., v. 45, p. 10960-10968, 2016.
THOTA, S. et al. N-Acylhydrazones as drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 28, p. 2797-2806, 2018.
