CARACTERIZAÇÃO DAS FORMAS POLIMÓRFICAS DA OLANZAPINA POR INFRAVERMELHO

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

Lobo, V. (UTFPR) ; Rhoden, R. (UTFPR) ; Rosa, M. (UNIOESTE)

Resumo

A olanzapina (OLZ) é um dos agentes antipsicóticos atípicos mais utilizados no tratamento de pacientes que não respondem ao tratamento neuroléptico clássico, sendo efetivo no tratamento de sintomas positivos e negativos da esquizofrenia e da desordem bipolar. Apresenta-se como um pó cristalino amarelo, sendo solúvel em n-propanol, ligeiramente solúvel em acetonitrila, pouco solúvel em metanol e etanol absoluto e praticamente insolúvel em água, podendo se cristalizar em pelo menos 60 formas polimórficas. As Formas I e II são as formas anidras mais comuns e disponíveis comercialmente, sendo a Forma II a termodinamicamente mais estável. No presente estudo três Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) foram caracterizados e identificados utilizando a análise de Infravermelho.

Palavras chaves

análise estrutural; polimorfismo; princípio ativo

Introdução

A esquizofrenia, segundo a Organização Mundial da Saúde (2018), é um transtorno mental grave, caracterizado por profundas rupturas no pensamento, afetando a linguagem, a percepção e o senso de si. Pode ser caracterizada por sintomas positivos, como delírios e alucinações, e negativos, como embotamento afetivo, retraimento emocional e pensamento estereotipado (BRESSANA; PILOWSKY, 2003; TESTA, 2014). A esquizofrenia recebe significativa atenção dos pesquisadores, pois representa um dos maiores desafios da medicina porque sua fisiopatologia ainda não está bem definida e as medicações existentes não satisfazem completamente aos anseios terapêuticos (BRESSANA e PILOWSKI, 2003; FREITAS, 2012; TESTA, 2014). A OLZ faz parte do grupo de drogas nominadas de atípicas ou de segunda geração, cuja principal característica é promover a ação antipsicótica com um maior espectro de ação, apresentando maiores índices de eficácia, melhora cognitiva dos pacientes, e menor incidência dos efeitos extrapiramidais, tais como ganho de peso, sonolência e/ou sedação (LEUCHT et al., 2009; MOITA, MOURA e RÊGO, 2010; TESTA, 2014). Este fármaco pertence à classe das tienobenzodiazepinas, obtida a partir de modificações na estrutura química da clozapina, trazendo como vantagem a ausência de efeitos hematológicos (PERES FILHO et al., 2010; FREITAS, 2012). O desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas depende muito das propriedades físico-químicas do princípio ativo e dos excipientes. As propriedades físicas estão intimamente ligadas às especificações do produto final, como pureza, uniformidade, dissolução, estabilidade, aspecto e dureza. Elas estão frequentemente no centro dos problemas de fabricação que podem emergir inesperadamente durante o ciclo de vida do produto. A OLZ é um fármaco que apresenta complicações no processo de fabricação devido a sua habilidade de formar polimorfos, dentre eles formas hidratadas, anidras e solvatadas. A influência do polimorfismo na biodisponibilidade é considerada a mais importante consequência do fenômeno na área farmacêutica e ocorre quando existe dependência entre a velocidade de dissolução in vivo e a velocidade de absorção. Assim, a determinação de condições ótimas e controladas para obter formas farmacêuticas sólidas de propriedades conhecidas desse fármaco é importante para a indústria farmacêutica (MOURA, 2009; PERES FILHO et al., 2010; ARAUJO, 2012; CAVALLARI, 2013).

Material e métodos

Os IFAs utilizados para o estudo foram doados 3 amostras pela indústria de medicamentos genéricos, as quais foram identificadas como amostra A, B e C. Conforme informações do fornecedor tratavam-se das formas polimórficas I, II micronizada e I com partícula superior a 60 μm, respectivamente. Para identificação das formas polimórficas foi utilizado a substância química de referência OLZ (CAS 132539-06-1), com teor declarado de 99,6% do lote G0L368, da United States Pharmacopeia (USP, Rockville, EUA). A técnica de infravermelho foi realizada com a finalidade de comparar os espectros dos IFAs e identificar distintos modos vibracionais da OLZ I e OLZ II, através da comparação com o espectro do padrão farmacopeico. Os espectros foram obtidos por meio da análise direta da amostra sólida de OLZ I E OLZ II, utilizando o espectrômetro Frontier da Perkin-Elmer com o Universal ATR Sampling Accessory, os dados foram coletados a temperatura ambiente, com resolução de 4 cm-1, realizando 10 scans, na região entre 4000 e 650 cm-1, e os resultados foram processados através do software Spectrum ES licenciado por Perkin-Elmer.

Resultado e discussão

As análises por FT-IR permitem estudar a natureza vibracional das moléculas, as quais podem mostrar evidências das propriedades cristalinas dos compostos. A análise vibracional de FT-IR pode ser realizada utilizando pastilhas de KBr, em uma faixa de 4000 a 400 cm-1, contudo, requer alguns cuidados essenciais para um bom resultado, tais como, KBr de grau espectroscópico, preparo da amostra apropriado no momento da prensagem da pastilha (proporção de KBr e amostra adequada e/ou mistura homogênea, pressão e tempo apropriados) e principalmente dessecação adequada do KBr, sendo que se esta etapa não for realizada de maneira correta, pode ser verificada a presença de umidade (água) devido a marcante banda de vibração em aproximadamente 3400 cm-1, relativa à ligação OH. Já a técnica de ATR (Attenuated Total Reflection), que segundo o Capítulo Geral da USP <197> [USP 41, 2018] é um método alternativo ao da pastilha de KBr, pode ser feita com cristal de ZnSe, germânio ou diamante e permite a leitura direta da amostra na faixa de 4000 a 650 cm-1, sem etapas de preparo, tal como da pastilha de KBr e sem os seus inconvenientes, permitindo uma análise rápida, mais reprodutível e com melhor resolução (PIERACIO, 2018). A Figura 1 mostra o espectro de FT-IR do padrão farmacopeico de OLZ exibindo bandas características em 3209 cm-1 para as ligações N-H, em 2934, 2837 e 2792 cm-1 para as ligações C-H, além das bandas em 1469, 1446, 1410, 1288, 1272 e 1260 cm-1, em 1582 e 1556 cm-1 para as ligações N=C e em 744 cm-1 para a ligação C-H dos sistemas aromáticos. O padrão farmacopeico corresponde a forma estável (Forma II), de acordo com TIWARI, CHAWLA e BANSAL (2007). Na Figura 2a, as deformações dos grupos metil, metileno e C-H são encontradas na região espectral entre 1500-1300 cm-1, nessa região foi encontrada uma banda em 1517 cm-1, que caracteriza a forma polimórfica I. Já na região entre 1300 e 1100 cm-1, são dominantes as ligações C-C e C-N, e devido às sobreposições das bandas não é possível uma identificação adequada de algumas características comuns as duas formas polimórficas estudadas (AYALA et al., 2006; BHARDWAJ et al., 2013; POLLA et al., 2005; REUTZEL- EDENS et al., 2003). Abaixo de 1100 cm-1, as bandas são menos sobrepostas e estão relacionadas à deformação e as torções dos anéis que dão origem a movimentos acoplados. Através dessas vibrações pode-se identificar picos característicos da forma I em 866 e 707 cm-1 (Figura 1) e picos da forma II em 760 cm-1 (Figura 2b) (AYALA et al., 2006; BHARDWAJ et al., 2013; POLLA et al., 2005; TESTA, 2014; WAWRZYCKA-GORCZYCA et al., 2007).

Espectro de IV do princípio ativo padrão.


Espectros de IV dos compostos polimorfos I e II.

Conclusões

As análises de FT-IR comprovaram que as IFAs analisadas eram as formas I e II conforme informado pelo fornecedor. Quanto às formas polimórficas que um fármaco pode assumir apenas uma é a forma termodinamicamente estável a uma dada temperatura e pressão, as demais formas termodinamicamente instáveis tendem a se converterem com o tempo à forma mais estável. Com o estudo das formas polimórficas I e II da OLZ, pode-se verificar, e reafirmar, que a forma II é mais estável que a forma I, conforme citado na literatura consultada.

Agradecimentos

UTFPR. Indústria Farmacêutica Prati Donadduzi.

Referências

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