OBTENÇÃO DE 1H-TETRAZOL 5-SUBSTITUÍDOS ATRAVÉS DE CONDENSAÇÃO DE KNOEVENAGEL E REAÇÃO DE CICLO-ADIÇÃO [3 + 2] VIA RADIAÇÃO DE MICRO-ONDAS

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

Pinto, A.V.P. (UNIFAP) ; Jimenez, D.E.Q. (UNIFAP)

Resumo

Foi desenvolvida uma reação one pot para obtenção de tetrazois a partir de aldeídos aromáticos. Com condensação de Knoevenagel entre aldeídos aromáticos e malononitrila ou cianoacetamida, seguida por uma reação de cicloadição [3+2] do aduto de Knoevenagel e NaN3 sob radiação de micro-ondas utilizando como solvente água. A metodologia foi baseada numa reação de tricomponentes devido ser limpa e fornecer altos rendimentos e apresentar tempo de reação curto comparada com aquecimento convencional (radiação de micro-ondas: 85-96%, 60 W, 85 °C a 2h e no aquecimento convencional: 63-81, 24-30h, 50 °C) Estes tetrazois foram usados na reação de bio-hidrogenação da ligação dupla para fornecer a possibilidade de obte-los com centro estereogênico podendo aplicar como organo-catalisadores.

Palavras chaves

síntese; reação aldolica; tetrazól

Introdução

Os compostos heterocíclicos fazem parte dos mais importantes núcleos na química orgânica devido a enorme contribuição que essas moléculas têm, especialmente na área farmacêutica devido às atividades biológicas. Dentre estes destacam-se os compostos aromáticos heterocíclicos nitrogenados com cinco átomos que são classificados como azóis. O grupo azol tem sido estudado devido a que têm muitas aplicações, por exemplo, ciência dos materiais, fármacos, explosivos, agricultura. Derivados de compostos azólicos são um dos principais agentes antifúngicos usados clinicamente, pois interagem com a enzima P450 responsável pela síntese do ergosterol, um esteroide presente na membrana plasmática dos fungos, foi descrito a ação antifúngica do benzimidazol. Contudo, foi o cloroimidazol que despertou o interesse pelos compostos azóis devido sua potente ação antifúngica.Essas moléculas foram escolhidas com o objetivo de realizar a síntese de compostos tetrazólicos one-pot usando aldeídos aromáticos, malononitrila ou cianoacetamida, azida de sódio e empregando a radiação micro-ondas.

Material e métodos

Benzaldeído (99 %), 2-bromobenzaldeído (99 %), 3-bromobenzaldeído (95 %), 4- bromobenzaldeído (99 %), 4-clorobenzaldeído (99 %), 4-flúor-benzaldeído (99 %), 4-hidroxibenzaldeído (99 %), 4-metilbenzaldeído (99 %), 4- metoxibenzaldeído (99 %), seringaldeído (99 %), 3,4,5-trimetoxibenzaldeído (99 %), 3-nitrobenzaldeído (99 %), 4-nitrobenzaldeído (99 %), 4- dimetilaminobenzaldeído (99 %), vanilina (99 %), furfural (99 %), malononitrila (99 %), cianoacetamida (99 %), azida de sódio (99 %), trimetilamina (95 %), CuSO4 (99 %), SiO2 (60 %), Al2O3 (10 %), TiO2 (30 %), etilenodiamina (98 %), tirosina (99 %) ; e solventes (hexano, acetato de etila, metanol, THF, DMF, DMSO, acetona, dioxano, etanol, DMSO-d6, MeOD, CDCl3). Todos os reagentes e solventes foram obtidos de fontes comerciais e utilizados sem prévia purificação (Aldrich, Fluka, Synth, Merck e Vertec). Em um balão reacional de 25 mL foram adicionados os derivados de aldeídos aromáticos (1,0 mmol), malononitrila (1,0 mmol), NaN3 (1,5 mmol), CuSO4 (10 % mol) e uma mistura de H2O/ (Et)3N (4 mL/15 µL). A reação foi realizada em um reator micro-ondas e com agitação magnética por 120 min a 85 oC com uma potência de 55 W. O progresso da reação foi monitorado por CCD. Posteriormente, a reação foi filtrada e extraída com AcOEt (3x10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, adicionou Na2SO4 anidro, filtrou, concentrou a vácuo até a evaporação do solvente. Os produtos foram purificados por lavagem com solvente (CH2Cl2). Os derivados tetrazólicos obtidos foram identificados e caracterizados por IV e RMN.

Resultado e discussão

Inicialmente foi pesquisado na literatura científica metodologias sobre a síntese de compostos tetrazólicos mediante o uso de reações multicomponentes. Contudo, encontrou-se poucas metodologias tricomponentes para sistemas tetrazólicos. A maioria das metodologias sintéticas reportadas para as reações tricomponentes de compostos tetrazólicos exigem condições especiais, por exemplo, o uso de catalisadores, temperaturas elevadas e tempos de reação prolongados. Um mecanismo interessante para a síntese de 1H-tetrazol 5-substituídos partindo de arilbenzil malononitrila com azida de sódio, neste mecanismo é possível por duas rotas sintéticas a obtenção de diastereoisômeros E e Z-tetrazólico. Inicialmente, na reação tricomponente ocorre a condensação de Knoevenagel para a formação da arilidenomalononitrila. Posteriormente há formação de um intermediário via uma reação de cicloadição [2+3] com a azida de sódio. Em seguida o intermediário 1,3-dipolar é ciclizado via reação de cicloadição [2+3], o qual posteriormente ao ser tratado com ácido forte (HCl) favorece a precipitação no produto tetrazólico. A formação do isômero E é mais favorecida que a do isômero Z. A principal razão pela qual não é favorecida a formação do isômero Z é devido ao fator estérico do grupo tetrazol que se encontra adjacente ao anel aromático. Assim, neste trabalho foi desenvolvido uma metodologia com a finalidade de produzir os compostos tetrazólicos via one-pot por radiação micro-ondas e aplicando os princípios da QV.

Conclusões

Foi desenvolvida uma metodologia para a síntese de compostos tetrazólicos 3a- 3p one-pot com o uso de aldeídos aromáticos, malononitrila e azida de sódio aplicando a radiação de micro-ondas que forneceu reações rápidas no intervalo de 2 horas em relação ao aquecimento convencional de 24 h. Este protocolo sintético forneceu também a obtenção de compostos tetrazólicos 3a-3p com configuração E. Por meio de estudos do uso de aditivos ácido-base foi determinado que o melhor sistema CuSO4-(Et)3N para a síntese de compostos tetrazólicos 3a-3p até 90 % de rendimento em 2 horas de reação.

Agradecimentos

Agradeço ao meu orientador David Jimenez, ao meu colegiado de Química e colaboradores.

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