Nova geração de derivados ftalmido-tiazol: Síntese e avaliação da atividade biológica frente ao P. falciparum

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

Sousa, F. (UFPE) ; Freitas, L. (UFPE) ; Santos, I. (UFPE) ; Moraes, P. (UFPE) ; Silva, V. (UFPE) ; Pereira, R. (UFPE) ; Oliveira, R. (UFPE) ; Duarte, D. (IHMT) ; Nougueira, F. (IHMT) ; Leite, A.C. (UFPE)

Resumo

A malária é uma doença causada pelo agente etiológico o P. falciparum,. Seu tratamento ocorre com artemisina (ART) terapias combinadas (ACT’s), o tratamento do P. faciparum depende da ACT. As ftalmidas e tiazóis, são compostos que vem sendo estudado e de acordo a literatura. Diante disso, tem-se a necessidade de desenvolver novos compostos com atividade antimalárica. Com isso, foi feito a sítese de compostos ftalimido-tiazol e posteriormente a avaliação da atividade biólogica desses compostos. Como resultado cinco compostos mostraram-se promissores, com IC50 1j 3,54µM, 1k 3,69 µM, 1l 1,24µM, 1m 1,78µM e 1n 2,41µM. Todos os compostos possuem em sua estrutura o fenil como grupo substituinte do N3 do tiazol.

Palavras chaves

Malária; Ftalimido-tiazól; Doenças Negligenciadas

Introdução

Doenças negligenciadas (DN’s) são um grupo de doenças contagiosas que ocorrem principalmente em países de clima tropical ou subtropical, atualmente essas doenças afetam mais de um bilhão de pessoas em 149 países, dentre essas doenças esta a malária cujo agente etiológico é o P. Falciparum. Segundo o Ministério da Saúde (MS), no Brasil, a maioria dos casos de malária se concentra na região Amazônica, nos estados do Acre, Amapá, Amazonas, Maranhão, Mato Grosso, Pará, Rondônia, Roraima e Tocantins. Nas demais regiões, apesar das poucas notificações, a doença não pode ser negligenciada, pois se observa uma letalidade mais elevada que na região Amazônica (BRASIL, 2019). Há alguns tratamentos que são relativamente efetivos contra o P. falciparum são eles: artemisina (ART) terapias combinadas (ACT’s). Atualmente o tratamento do P. faciparum depende da ACT. As ftalimidas e tiazóis vem sendo alvo de muitas pesquisas, esses compostos possuem atividades promissoras antimalárica como demonstrado por ((OKADA-JUNIOR et al., 2018), (BUENO et al., 2016)e (LIU et al., 2014). Diante disso, o objetivo do trabalho foi sintetizar inéditos ftalimido-tiazóis e avaliar as suas propriedades antilámaricas.

Material e métodos

A síntese foi realizada no Laboratório em Planejamento em Química Medicinal (LpQM), para tal, foi preciso placas de silica para realizar a Cromatografia de Camada Delgada (CCD), n-hexano e acetado como eluentes na proporção 7:3, câmara de ultravioleta para acompanhar a reação, rotavaporador para processos reacionários, além de condensadores e balões de fundo redondo para o uso do refluxo, câmara de ultrassom para algumas etapas de reação, além dos solventes etanol, acetona, diclorometano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e clorofórmio. Para a elucidação estrutural, foi feita análise de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) 1H e 13C e Espectroscopia de Massa de Alta Resolução (EMAR). A atividade biológica foi feita em parceria com a Agência FIOCRUZ, cada composto foi solubizado em DMSO para obter a concentração de 5mM. A cepa 3D7-GFP(MRA-1029, MR4, ATCC® Manassas Virginia foi culturada usando o método de Trager e Jensen, com previas modificações descritas (NOGUEIRA, 2010). Os compostos que exibiram mais de 70% de inibição no primeiro ensaio foram selecionados como ativos e confirmado no ensaio dose-resposta para estimar o IC50 correspondente. O crescimento dos parasitas foi feito por citometria de fluxo. O IC foi determinado com o Prisma GraphPad 5 (versão trial). Pelo menos três experimentos foram feitos em duplicatas para obter o IC apresentado.

Resultado e discussão

Como resultado, a Tabela 1 apresenta o CC50, taxa de inibição e IC50¬ frente ao P. faciparum. Segundo a tabela, os compostos com maior taxa de inibição foram 1j (70,2%), 1k (81,9), 1m (82,5%), 1n (86,8%), 1l (89,0%). Além disso, esses compostos também foram os que possuíram melhor atividade frente ao P. falciparum, seus IC50 foram 1j 3,54µM, 1k 3,69 µM, 1l 1,24µM, 1m 1,78µM e 1n 2,41µM. Todos os compostos que apresentaram atividade frente ao P. falciparum possuíam como grupo substituinte no N3 do tiazol o grupo fenil, o qual foi responsável pela alta taxa de inibição.

Resultados da atividade biológica dos compostos sintetizados

Conclusões

Diante do exposto pode-se concluir que, o grupo fenil como substituinte no N3 do aumentou consideravelmente além da atividade dos compostos, a taxa de inibição frente ao P. Falciparum. Além disso, todos os compostos sintetizados apresentaram-se ser puco citotóxico. Assim, diante desses resultados, é de suma importância o investimento em pesquisas para o desenvolvimento de novos fármacos com os grupos ftalmida e tiazól.

Agradecimentos

Ao Laboratório de Planejamento em Química Medicinal (LpQM) pelos experimentos feitos, à professora Dra Ana Cristina Lima Leite pela orientação e a todos os IC’s, Mestrandos e Doutorandos do LpQM.

Referências

Ministerio da saude, 2019 (acessado em 16/08/19)

BUENO, J. M. et al. Design, synthesis and antimalarial evaluation of novel thiazole derivatives. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, v. 26, n. 16, p. 3938–3944, 2016.
LIU, Z. Y. et al. Synthesis and antiparasitic activity of new bis-arylimidamides: DB766 analogs modified in the terminal groups. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 83, p. 167–173, 2014.
OKADA-JUNIOR, C. Y. et al. Phthalimide Derivatives with Bioactivity against Plasmodium falciparum: Synthesis, Evaluation, and Computational Studies Involving bc1Cytochrome Inhibition. ACS Omega, v. 3, n. 8, p. 9424–9430, 2018.