Caracterização cristalográfica de ferrocenil-1,2,4-oxadiazol-[i]N[/i]-acil-hidrazona obtida por catálise de Tb[sup]3+[/sup] complexado a nanopartículas magnéticas

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

dos Santos Filho, J.M. (UFPE) ; Frazão Barbosa, M.I. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS) ; Doriguetto, A.C. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS) ; Moita Pinheiro, S. (UFPB)

Resumo

Ferrocenil-N-acil-hidrazonas são uma classe de compostos organometálicos cuja síntese e caracterização estrutural é de interesse para a Química Medicinal, podendo originar compostos potencialmente bioativos. Entretanto, sua obtenção não é uma tarefa trivial, pois o grupo ferroceno, quando associado à estrutura N-acil-hidrazona, torna-se sensível a condições ácidas e sofre decomposição. Portanto, o desenvolvimento de novas metodologias para a síntese dessas séries de compostos tem despertado o interesse do SintMed^®, levando à investigação do complexo Fe₃O₄@SiO₂-1N-EDTA-Tb³⁺ como catalisador para a obtenção de 3-(4-tolil)-1,2,4-oxadiazol-N-acil- hidrazona e à elucidação de suas características estruturais.

Palavras chaves

Ferroceno; [i]N[/i]-Acil-hidrazonas; Análise cristalográfica

Introdução

Ferroceno foi acidentalmente descoberto por Peter L. Pauson e seu estudante de graduação, Tom Kealy, em 1951 e sua estrutura única rendeu a ele e a todos os seus derivados o apelido de compostos-sanduíche. Desde o início de sua síntese, o anel do ferroceno despertou o interesse de químicos orgânicos, inorgânicos e, em especial, de químicos medicinais, que buscaram incorporá-lo à estrutura de novas moléculas com potencial atividade biológica. Rapidamente uma grande quantidade de metodologias se desenvolveram, dando origem a inúmeros ferrocenil-derivados, os quais foram testados para seus efeitos antitumoral, antimalárico, tripanocida, antibiótico e antilipídico, entre outros, normalmente como parte de um híbrido molecular, associado a diferentes grupos farmacofóricos [JOUEN e METZLER-NOLTE, 2010]. Embora o grupo N-acil-hidrazona seja uma estrutura privilegiada em Química Medicinal e reconhecida como um dos motivos moleculares de maior sucesso na obtenção de substâncias bioataivas [DUARTE et al., 2007], híbridos ferroceno-N-acil-hidrazona são pouco explorados na literatura. Estudando a reação clássica de condensação entre aril-hidrazidas e ferrocenocarboxialdeído em presença de ácidos minerais e solventes próticos, o grupo do Laboratório de Planejamento e Síntese Aplicados à Química Medicinal-SintMed^® observou que a obtenção desses híbridos não ocorria com facilidade, pois havia formação de misturas complexas de produtos, os quais eram de difícil separação. Em 2014, essa limitação foi superada quando nosso grupo desenvolveu a síntese de N-acil-hidrazonas catalisada por CeCl₃, dando acesso a diversos estruturas contendo grupos sensíveis a ácidos, incluindo alguns compostos simples derivados do ferroceno [DOS SANTOS FILHO, 2014]. Desde então, o desenvolvimento de novas metodologias de síntese de derivados N-acil-hidrazona e a elucidação estrutural desses produtos tem sido um dos focos do SintMed^®, incluindo parcerias com outros grupos de pesquisa como o Laboratório de Síntese Orgânica e Biocatálise- LASOB da UFPB, que possibilitou a síntese do complexo Tb³⁺-EDTA covalentemente ligado à nanopartícula magnética (NPM) Fe₃O₄@SiO₂ e sua aplicação como catalisador heterogêneo na síntese do composto ferrocenil-3-(4-tolil)-1,2,4-oxadiazol- N-acil-hidrazona, cujas características estruturais, incluindo sua estereoquímica, foram determinadas por meio de cristalografia de raio X.

Material e métodos

A síntese do catalisador Fe₃O₄@SiO₂-1N- EDTA-Tb³⁺ foi realizada de acordo com a metodologia desenvolvida no LASOB [PIRES et al., 2016]. O heterociclo 3-(4-tolil)-1,2,4- oxadiazolcarbo-hidrazida foi obtido utilizando-se a metodologia desenvolvida por DOS SANTOS FILHO et al. [2016]. O ferrocenocarboxialdeído foi obtido da Sigma-Aldrich, assim como todos os solventes, sendo usados sem purificação adicional. Todas as reações foram monitoradas por cromatografia em camada delgada (CCD), realizada sobre placas de vidro recobertas com sílica gel 60 PF254 com gesso, sendo os compostos detectados por luz ultravioleta (254 nm) e eluídos em AcOEt. O espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (¹H RMN) do composto ferrocenil- 3-(4-tolil)-1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona foi determinado em equipamento VARIAN Mercury 200 MHz. O ponto de fusão foi medido em aparelho Fisatom Mod431 e não foi corrigido. A metodologia de síntese catalisada consistiu na reação entre 1 mmol de 3-(4-tolil)-1,2,4-oxadiazolcarbo-hidrazida e 1 mmol de ferrocenocarboxialdeído em 0,5 mL de EtOH na presença de 5 mol% de Fe₃O₄@SiO₂-1N-EDTA-Tb³⁺ a 75 °C (Figura 1). O catalisador foi removido por separação magnética e reciclado. Após filtração a vácuo, o produto bruto foi recristalizado em dioxano/água, caracterizado e preparado para a obtenção dos monocristais. Cristais alaranjados adequados para a difração de raios X de monocristal foram obtidos pela evaporação lenta do produto dissolvido em mistura de diclorometano/tetra-hidrofurano a temperatura ambiente. As medidas foram realizadas a temperatura ambiente em um difratômetro Bruker-AXS Kappa Duo com detector APEX II CCD. Para o processamento dos dados, utilizaram-se os programas SAINT e SADABS. A estrutura foi resolvida por métodos diretos de recuperação com o programa SHELXS2014. Todos os átomos diferentes de hidrogênio foram refinados com parâmetros de deslocamento anisotrópico livre, enquanto os hidrogênios tiveram seus parâmetros de deslocamento fixados e estabelecidos como isotópicos. A análise estrutural e preparação da representação estrutural (Figura 2) foram realizadas com ORTEP-3.

Resultado e discussão

A síntese de ferrocenil-3-(4-tolil)-1,2,4-N-acil-hidrazona catalisada por Fe₃O₄@SiO₂-1N-EDTA-Tb³⁺ ocorreu de forma eficiente, de acordo com a CCD, com consumo total dos reagentes em 50 minutos. Após isolamento e purificação, obteve-se o produto com 92% de rendimento e ponto de fusão 218-220 °C, sendo observada na CCD apenas uma substância. De acordo com os resultados prévios obtidos em estudos de reações usando este tipo de catalisador e para as condições usadas, é mais provável que tenha havido formação estereosseletiva do isômero E. Os dados de ressonância magnética nuclear de hidrogênio são dados a seguir: ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δH ppm): 2.40 (s, 3H, CH₃), 4.26 (s, 5H, Fc), 4.51 (s, 2H, C=NHFc-H), 4.70 (s, 2H, C=NHFc-H), 7.43 (d, 2H, ³J = 7.8 Hz, ArH), 7.99 (d, 2H, ³J = 7.5 Hz, ArH), 8.47 (s, 1H, N=CH), 12.47 (s, 1H, CONH). Os sinais obtidos para essa substância mostram que há apenas um composto presente, indicando que o processo levou a apenas um dos dois isômeros possíveis. Com base em trabalhos prévios do SintMed^® [DOS SANTOS FILHO, 2014 e DOS SANTOS FILHO et al., 2016], os sinais de RMN são compatíveis com o isômero E. A Figura 2 mostra a cristalografia para o produto, confirmando a estereoquímica da ferrocenil-3-(4-tolil)-1,2,4- N-acil-hidrazona, permitindo que se chegue à conclusão de que íons lantanídeo são extremamente eficientes na catálise estereosseletiva de N-acil-hidrazonas, independente de atuarem em meio homogêneo ou heterogêneo. Uma outra informação interessante obtida da cristalografia é a falta de planaridade ao longo da cadeia da molécula em contraste com outros compostos com estrutura similar, os quais se apresentaram completamente planos devido à ressonância por todo o esqueleto da substância. No caso da ferrocenil-3-(4-tolil)-1,2,4-N-acil-hidrazona, essa deslocalização eletrônica parece ser interrompida pela introdução do ferroceno, permitindo que a porção N-acil-hidrazona apresente uma leve curvatura.

Figura 1. Síntese catalisada de ferrocenil-N-acil- hidrazona


Figura 2. Representação ORTEP da estrutura cristalina para ferrocenil-3-(4-tolil)-1,2,4- oxadiazol-N-acil-hidrazona

Conclusões

A cristalografia de raio X da ferrocenil-3-(4-tolil)-1,2,4-N-acil-hidrazona confirmou que a formação dessa substância por catálise do complexo Tb-EDTA-NPM ocorreu de forma estereosseletiva, dando exclusivamente o isômero termodinamicamente mais estável. Esse resultado se mostrou em concordância com os dados de RMN, nos quais se observaram sinais correspondentes a uma única substância e consistente com o isômero previsto. Com isso, comprovou-se de forma inequívoca a eficiência do catalisador, cujo uso levou a resultados excelentes em tempo reacional apropriado e sem formação de subprodutos ou decomposição do produto principal.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pela CAPES e CNPq. Os autores são gratos à equipe da Unidade da Central do Instituto de Pesquisa em Fármaco da UFPB pelas análises de RMN.

Referências

DOS SANTOS FILHO, J. M. Mild, Stereoselective, and Highly Efficient Synthesis of N-Acylhydrazones Mediated by CeCl3.7H2O in a Broad Range of Solvents. Eur. J. Org. Chem., v. 29, p. 6411-6417, 2014.

DOS SANTOS FILHO, J. M. et al. Conjugation of N-acylhydrazone and 1,2,4-oxadiazole leads to the identification of active antimalarial agents. Bioorg Med Chem., v. 24, p. 5693-5701, 2016.

DUARTE, C. D. et al. Privileged Structures: A Useful Concept for the Rational Design of New Lead Drug Candidates, Mini-Rev. Med. Chem., v. 7, p. 1108-1119, 2007.

JOUEN, G.; METZLER-NOLTE, N. (Org.). Topics in Organometallic Chemistry, v. 32: Medicinal Organometallic Chemistry. Heidelberg: Springer Verlag, 2010. 305 p.

PIRES, G. P. et al. Luminescent and magnetic materials with a high content of Eu3+-EDTA complexes, Dalton Trans., v. 45, p. 10960-10968, 2016.