Síntese e elucidação estrutural de derivados da Malonitrila

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

Nascimento, A.P.S. (UEPB) ; Silva, J.M. (UEPB) ; Silva, Y.M.S.M. (UEPB) ; Santos, M.B. (UEPB) ; Lócio, L.L. (UEPB) ; Albino, S.L. (UEPB) ; Moura, R.O. (UEPB)

Resumo

As bactérias são a causa de diversas doenças, foram projetados antibióticos capazes de reduzi-las no corpo do hospedeiro. Com o passar dos anos bactérias resistentes desenvolveram mecanismos de defesa, sendo um deles a produção de enzimas que degradam os antimicrobianos. Este trabalho visa a síntese de substratos suicidas os quais se ligam a enzima de forma irreversível via Adição de Michael. O desenvolvimento das reações foi acompanhado por cromatografia de camada delgada. As moléculas idealizadas foram obtidas com êxito de acordo com os espectros de RMN, sua pureza identificada pela faixa de fusão e ausência de manchas secundárias em placa CCD, as reações tiveram rendimento de 50,64 e 71,58% para o APM01 e APM02 respectivamente.

Palavras chaves

química medicinal; sinergia; composto-protótipo

Introdução

Bactérias patogênicas possuem a capacidade de transmitir, aderir e invadir células e tecidos do hospedeiro (OLIVEIRA et al, 2018). Ao passar dos anos as bactérias acabam por adquirir uma resistência aos medicamentos utilizados para o tratamento das infecções (VELÔSO et al, 2018). Há uma crescente necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos para driblar a resistência bacteriana aos antibióticos (SANTOS et al, 2017). Para o caso de uma enzima ser a responsável pela resistência pode-se inibi-la por meio de um substrato suicida, o qual atua na inibição da enzima e deixa o antibiótico livre para que atue em seu mecanismo de ação (MOREIRA, 2016). Este trabalho tem o intuito de sintetizar aceptores de Michael visando a inibição enzimática. Para planejar um fármaco é necessário que este siga as regras de Lipinsk, nesta o autor postula que para um fármaco possua uma biodisponibilidade oral seria necessários que houvesse uma boa solubilidade e permeabilidade. Desta forma fatores como massa molecular (deve ser menor que 500 g.mol-1) , coeficiente de partição (Log P, inferior a 5) e numero de doadores e aceptores de ligação de hidrogênio (menores que 5 e 10 respectivamente) influenciam na absorção do farmaco (PICCIRILLO; AMARAL, 2018). Na reação de adição de Michael são formados adutos irreversíveis acarretando em um elevado potencial toxicofórico implicando na desativação da estrutura alvo por inativação do sítio catalítico no qual a reação ocorre (BARREIRO et al, 2002). Um alqueno, como as moléculas sintetizadas, ou um alquino conjugado a grupos retiradores de elétrons são considerados como sendo aceptores de Michael enquanto um doador de Michael seria um carbono ou heteroatomo nucleófilo (VONTOBEL, 2016).

Material e métodos

O trabalho ocorreu no Laboratório de Síntese Farmacêutica situado na Universidade Estadual da Paraíba, Campus I. Para a síntese dos produtos os reagentes foram pesados 0,200 g de Malonitrila que em um balão de fundo redondo de 0,2 L, em seguida foi solubilizado em 6.10-3 L de etanol (solvente) e adicionadas seis gotas de trietilamina (catalizador), sendo esse sistema mantido sob agitação à temperatura ambiente, adicionou 1 equivalente de benzaldeído (para o APM01) ou 4-clorobenzaldeído (para o APM02). O progresso da reação acompanhou-se por cromatografia de camada delgada (CCD). Para o APM01 a reação se encerrou quando decorrido 8 horas; o APM02 a reação sessou instantaneamente havendo a formação imediata de precipitado quando adicionado o 4-clorobenzaldeído. Para finalizar ambas as reações adicionou-se água destilada com o intuito de forçar uma maior precipitação das moléculas. Logo após houve a filtração do precipitado, esperou-se a completa secagem do filtrado em temperatura ambiente para que estas pudessem ser pesadas e analisadas. Para a elucidação estrutural foi realizado ensaio de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C em parceria com a Universidade Federal de Alagoas utilizando a técnica de APT, no equipamento Brucker Avance Spectrometer (AC- 500) e utilizado como solvente o DMSO deuterado. Para determinar o Rf foram utilizadas placas de CCD e como eluente uma solução de hexano e acetato de etila na proporção 9:1 (H/A). Utilizou-se a ferramenta computacional ChemDraw Ultra para a predição da conformidade com a regra de Lipinski das moléculas. Na determinação da faixa de fusão utilizou-se um fusiometro.

Resultado e discussão

Para avaliar a conformidade com a regra de Lipinski das moléculas fez-se coeficiente de partição (Log P) teórico calculado pelo programa ChemDraw Ultra do qual se obteve os valores de 2,3 e 2,86; massa molecular de 157,05 e 188,01 g.mol-1. O Rf de 0,56 e 0,62 estes dados são relativos as moléculas APM01 e APM02 respectivamente para cada um dos parâmetros. A faixa de fusão permaneceu fixa para o APM01 em 357 K para o APM02 houve uma diferença de 2 K para este parametro em que sua temperatura inicial atingiu 427 K e a final 429 K. Estes valores indicam o grau de pureza dos compostos sintetizados juntamente com a ausência de picos inesperados nos espectros de RMN. Os rendimentos reais obitidos a partir da metodologia utilizada foram de 50,64 e 71,58% para compostos APM01 e APM02 respectivamente, sendo considerada a metodologia descrita como uma forma viável de obtenção destes produtos. A elucidação estrutural deu-se por espectroscopia de RMN de 1H e 13C. Os espectros de RMN 1H do APM01 revelaram deslocamentos químicos de 8,56 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,70 (t, 3H) e 7.63 (t, 4H). Em relação ao RMN 13C foram obtidos os valores de deslocamento químico de 162,03 (s, 4C); 134,84 (s, 5C); 131,75 (s, 6C); 130,96 (s, 7C); 129,99 (s, 8C); 114,66 (s, 1C); 113,67 (s, 2C) e 82,07 (s, 3C). Se tratando do APM02 os espectros de RMN 1H tiveram seus deslocamentos quimicos apontados como sendo 8,64 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (d, 4H); 7,73 (d, 3H) e 7,71 (d, 5H). No caso do RMN 13C os valores referentes ao deslocamento químico foram de 157,23 (s, 4C); 139,20 (s, 8C); 135,84 (s, 5C); 131,45 (s, 9C); 130,52 (s, 7C); 129,10 (s, 10C); 128,81 (s, 6C); 113,80 (s, 1C); 112,71 (s, 2C) e 87,59 (s, 3C).

RMN de hidrogênio 1 para o APM01


RMN de carbono 13 para o APM01


RMN de hidrogênio 1 para o APM02


RMN de carbono 13 para o APM02

Conclusões

A síntese realizou-se com êxito de forma que os seus resultados do RMN comprovaram que a estrutura idealizada pode ser sintetizada pelo método descrito, os rendimentos indicam a viabilidade sintética do método. A partir dos resultados a faixa de fusão e a ausência de manchas secundárias no Rf, pode-se inferir que as moléculas sintetizadas apresentam certo grau de pureza. Os valores obtidos a partir da ferramenta ChemDraw Ultra estão de acordo com a regra de Lipinsk, assim, as moléculas sintetizadas são candidatas a fármacos.

Agradecimentos

Referências

BARREIRO, Eliezer J. et al. A química medicinal de N-acilidrazonas: Novos compostos-protótipos de fármacos analgésicos, antiinflamatórios e anti-trombóticos. Quim. Nova, v. 25, n. 1, p. 129-148, 2002.
DOS SANTOS, Sandna Larissa Freitas et al. O PAPEL DO FARMACÊUTICO ENQUANTO PROMOTOR DA SAÚDE NO USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS. Revista Saúde & Ciência Online, v. 6, n. 1, p. 79-88, 2017.
MOREIRA, Rita Alexandra Silva. Infeções nosocomiais e bactérias implicadas neste tipo de infeção. 2016.
OLIVEIRA, ANNA LAIZA DAVILA et al. MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA A ANTIBIÓTICOS NA INFECÇÃO URINÁRIA.REVISTA UNINGÁ REVIEW, [S.l.], v. 20, n. 3, jan. 2018. ISSN 2178-2571. Disponível em: <http://revista.uninga.br/index.php/uningareviews/article/view/1598>. Acesso em: 31 jul. 2019.
PICCIRILLO, Erika; AMARAL, Antonia Tavares do. VIRTUAL SCREENING OF BIOACTIVE COMPOUNDS: CONCEPTS AND APLICATIONS. Química Nova, v. 41, n. 6, p. 662-677, 2018.
VELÔSO, Dilbert Silva; CAMPELO, Viriato; DE SÁ, Thamys Layara Bandeira. Incidência de infecções bacterianas e o perfil antimicrobiano utilizado no tratamento dos pacientes de um hospital de ensino. REVISTA INTERDISCIPLINAR CIÊNCIAS E SAÚDE-RICS, v. 4, n. 2, 2018.
VONTOBEL, Pedro Henrique Vasconcelos. Derivados peptídicos como organocatalisadores bifuncionais para obtenção de adutos de Michael. 2016.