Estudo Quântico das Propriedades Geométricas do fármaco Vortioxetine usando DFT

ISBN 978-85-85905-23-1

Área

Físico-Química

Autores

Gomes Batista, G. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ) ; Paes da Silva, L. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ) ; Lima Bezerra, L. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ) ; de Lima Neto, P. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ) ; de Kassio Vieira, N. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ) ; Moura Fernandes, A. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ) ; Aurélio Carpina de Oliveira Filho, M. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ) ; Silva Marinho, E. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ)

Resumo

O presente trabalho se apresenta como uma etapa fundamental para futuros estudos de drug design, visando fomentar o potencial terapêutico do Vortiexetine. As coordenadas bidimensionais do fármaco, foram obtidas nos repositórios chemspider® e DrugBank®, em seguida, foram realizados cálculos de modelagem molecular, usando DFT, obtendo a estrutura otimizada do fármaco Vortiexetine. Foi observado a formação de um ângulo de 104º (C5, S1,C6) na sua estrutura, sendo que, nessa conformação foi obtido um valor estacionário de energia total igual a -32830,00 eV, momento dipolo 1,85672 Debye e gap de orbitais (HOMO- LUMO) -0.1747 Eh

Palavras chaves

DFT; Métodos quânticos; Orbitais de fronteira.

Introdução

A depressão é a alteração afetiva mais estudada e falada na atualidade. Classificada como um transtorno de humor, ela vem reger as atitudes dos sujeitos modificando a percepção de si mesmos, passando a enxergar suas problemáticas como grandes catástrofes. [1]. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), a depressão representa hoje a quarta “doença” mais diagnosticada mundialmente e estima-se que um sexto da população apresentou ou apresentará alguma manifestação depressiva [2-3]. O Brintellix® é um medicamento antidepressivo que contém a substância ativa Vortioxetine. O perfil farmacológico in vitro da Vortioxetina é diferente da dos antidepressivos convencionais, pois é um composto multimodal que se pensa que funciona através de uma combinação de dois modos farmacológicos de ação: inibição e receptor da receptação da serotonina (5-HT). Com o advento da química computacional, técnicas de modelagem molecular são bastante utilizados a fim de obter uma caracterização completa sobre o composto, assim beneficiando não só no estudo teórico, mas também no estudo prático do fármaco citado. Estas ferramentas podem ser aplicadas em estratégias de modelagem direta e indireta de novas drogas [4]. Neste estudo, uso dos cálculos de modelagem molecular é focado na teoria da densidade funcional (DFT). Este método emergiu como uma alternativa aos tradicionais métodos ab initio e semi-empírico no estudo de propriedades do estado fundamental de sistemas moleculares. A grande vantagem do DFT sobre os outros métodos ab initio está no ganho de velocidade computacional e espaço em memória mantendo uma precisão de cálculo satisfatório. [5]. Nesse contexto o presente trabalho teve como objetivo caracterizar in silico, o fármaco Vortioxetine utilizando a teoria da densidade funcional.

Material e métodos

No referido trabalho, foi utilizado de softwares gratuitos, com licenças registradas em seus sites oficiais, com base no sistema operacional do Windows 10. Todos os cálculos da teoria funcional da densidade (DFT) foram realizados usando o pacote de programas ORCA (ab initio, DFT e semiempirical SCF-MO)[6]. Para obter a molécula e suas propriedades físicos químicas foram utilizado os repositórios chewspider® e DrugBank® [7]. Em seguida, seguindo a metodologia proposta por Marinho e Marinho (2016) foi a utilizado o software ORCA® Version 3.0.3 (64bit) com open mpi 1.6.2, para realizar cálculos de modelagem molecular utilizando métodos quânticos, baseados na Teoria do Densidade de Funcional (DFT), para otimização geométrica do fármaco Vortioxetine. Observando que o software estava configurado para utilizar o funcional B3LYP, com a função de base 6-311G** (VTZP Valence Triple Zeta + Polarization on All Atoms). Com os dados obtidos por meio dos cálculos de otimização geométrica, foi possível obter a energia potencial da molécula, as cargas atômicas de mulliken, as coordenadas do fármaco, e plotar os orbitais de fronteira (HOMO e LUMO).

Resultado e discussão

No repositório DrugBank , foi possível obter dados importantes para a molécula Vortioxetine, como sua classificação, número de identificação CAS (508233-74-7), nome de acordo com a IUPAC(4- {2 - [(2,4-dimetilfenil) sulfanil] fenil} piperazin-1-ium ), e as propriedades físico- químicas importantes para o estudo de modelagem molecular, onde destaca-se a solubilidade em água(7,0e-05 mg mL -1 ) e os coeficientes de partição (LogP (1,62), LogS(-6,7)), que indicam a solubilidade da substância, sendo um indicativo dos solventes a serem usados (polar ou apolar). No caso do Vortioxetine, indica o uso de solventes predominantemente apolares. Após a otimização foi possível observar a formação de um ângulo de 104º (C5, S1,C6) na sua estrutura, sendo que nessa conformação (imagem 1), obteve-se um valor estacionário de energia total igual a -32830,0035 eV, com energia potencial de -65562,2249 eV, energia cinética na ordem de 32732,2213 eV. Com relação a distribuição das cargas parciais de Muliken na molécula, foi possível observar a variação nas cargas dos átomos de Carbono (-0,3373 á - 0,02410), Hidrogênio (0,07295 á 0.17339) e Nitrogênio (-0,3731 á -0,4341) (tabela 1), e possui momento de dipolo 1,856 Debye. A energia dos orbitais de fronteira HOMO e LUMO são descritores químico-quânticos bastante utilizados que desempenham um papel importante nas reações químicas. Para o fármaco, o orbital HOMO, uma energia igual a -0.20017 Eh. E para o LUMO, um valor de energia igual a -0.02549 Eh. Utilizando os valores dos orbitais, foi possível obter o GAP (EHOMO-ELUMO) igual a -0.1747 Eh, que pode ser designado com a energia necessária para o primeiro salto quântico, sendo este, um importante descritores molecular, para futuros estudos relacionados a reatividade da molecular.

Fórmula estrutrural (2D), Estrutura otimizada (3D) e os orbitais HOMO E LUMO da molécula Vortioxetine.


Cargas parciais dos átomos da molécula da Vortioxetine pela analise populacional de Mulliken.

Conclusões

Foi observado a formação de um ângulo de 104º (C5, S1,C6) na estrutura. Nessa conformação, foi obtido um valor de energia total igual a -32830,0035 eV, com Energia eletronica - 82499,4528. Sobre a analise populacional de Muliken, foi possível observar a variação nas cargas dos átomos de Carbono (0,337 á -0,0241), Hidrogênio (0,0729 á 0.1734) e Nitrogênio (- 0,373 á -0,434), obtivemos também os orbitais de fronteira e calculou-se o gap, (-0.1747 Eh). O presente trabalho representa uma etapa fundamental para futuros estudos de drug design, visando fomentar o potencial terapêutico do Vortiexetine

Agradecimentos

A Fundação Cearense de Apoio à Pesquisa (FUNCAP), ao Grupo de Química Teórica (GQT).

Referências

1. ESTEVES, F.C. GALVAN, A. L. Depressão numa contextualização contemporânea. Aletheia,
n.24, p.127-135, jul./dez. 2006.

2. AZEVEDO, L. A., ALMEIDA, T. C., & MOREIRA, A. H. (2009). " O resfriado da psiquiatria": a
depressão sob o ponto de vista Analítico-Comportamental. Transformações em Psicologia
(Online), 2(1), 65-85..

3. DARÉ, P. K., & CAPONI, S. N. (2017). Cuidado ao indivíduo com depressão na atenção
primária em saúde. ECOS-Estudos Contemporâneos da Subjetividade, 7(1), 12-24.

4. COHEN, N. C., BLANEY, J. M., HUMBLET, C., GUND, P., & BARRY, D. C. (1990). Molecular
modeling software and methods for medicinal chemistry. Journal of medicinal chemistry,
33(3), 883-894.

5. MORGON, N. H., & CUSTODIO, R. (1995). Teoria do funcional de densidade. Química Nova,
18(1), 44-55.

6. NEESE, F. (2012). The ORCA program system. Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational
Molecular Science, 2(1), 73-78.

7. (https://www.drugbank.ca/)