SÍNTESE E AVALIAÇÃO ANTIFÚNGICA DE NOVOS DERIVADOS DE SUCCINIMIDAS POLICÍCLICAS N-SUBSTITUÍDAS VIA REAÇÃO DE DIELS-ALDER

ISBN 978-85-85905-23-1

Área

Iniciação Científica

Autores

Bragueroli, H.S. (IFRJ) ; Marçal, L.L. (IFRJ)

Resumo

Este trabalho visa à síntese e avaliação antifúngica de novos derivados de succinimidas policíclicas N-substituídas via condensação Diels-Alder. A síntese é proposta em duas etapas, sendo a primeira a condensação Diels- Alder do anidrido maleico com a cicloexenona, e a segunda o acoplamento frente a aminas primárias e aminoácidos, gerando as moléculas desejadas. A caracterização dos compostos é feita a partir de ponto de fusão, RMN e infravermelho. A avaliação da atividade antifúngica será realizada utilizando o fungo Candida albicans comparando com um antifúngico comercial. Até o momento trabalhou-se várias modificações metodológicas, porém gerando moléculas com baixo rendimento. Algumas otimizações têm sido estudadas tendo melhores perspectivas de êxito nas moléculas finais planejadas.

Palavras chaves

Imidas Cíclicas; Succinimidas; Diels-Alder

Introdução

O número de casos de infecções por fungos tem aumentado exponencialmente com o passar dos anos (ZARDO, 2004). O fungo utilizado na pesquisa é o Candida albicans, responsável por causar a candidíase (SEDICIAS, 2017). A candidíase é uma doença oportunista que pode afetar diversas partes do corpo, como: boca, garganta, pele, língua couro cabeludo, unhas, genitálias e órgãos internos, sendo o fungo utilizado como objeto de pesquisa conhecido por causar majoritariamente a candidíase bucal (BARBEDO, L. S.; SGARBI, D., 2010). A classe de moléculas orgânicas, imidas cíclicas, possui diversas propriedades biológicas descritas na literatura, estando dentre estas a antifúngica (CECHINEL et al, 1998). Existem diversas subclasses de imidas cíclicas, tais como: succinimidas, maleimidas, ftalimidas, glutarimidas, naftalimidas, entre outras (CECHINEL et al, 2003). Comumente as succinimidas são obtidas via adição à insaturação olefínica no anel imídico de maleimidas (CECHINEL et al, 2003). Outra forma que pode ser explorada de bastante interesse é sua obtenção via reações do tipo hétero-Diels-Alder. Atualmente, a reação de Diels-Alder, é um tipo de reação bastante utilizado na química orgânica para obtenção de moléculas com estruturas complexas. Ela consiste na cicloadição entre um dieno conjugado e um segundo componente, chamado dienófilo. A adição Diels-Alder com heteroátomos em sua estrutura (como é no caso do estudo com succinimidas) é denominada reação hétero-Diels-Alder (FRINGUELLI, F.; TATICCHI, A, 2002). O estudo visa a busca por novas moléculas succinimidas policíclicas N-substituídas por ser um desafio de síntese e por acreditar na contribuição desta química na produção de novos medicamentos que venham a ser utilizados frente infecções causadas pelo Candida albicans.

Material e métodos

O proposto para realizar a síntese das succinimidas policíclicas N- substituídas foi dividido em 2 etapas, onde: 1- consiste na condensação hétero-Diels-Alder de cicloexenona com anidrido maleico, esquema 1; 2- consiste na reação de acoplamento de aminas primarias ou aminoácidos, esquema 2. O trabalho se encontra atualmente na otimização da etapa 1, sendo a etapa 2 já pré-determinada pelo grupo de pesquisa. As reações foram testadas variando solvente, temperaturas, tempo de reação, quantidade de substrato e em algumas testou-se a utilização de aditivos, tabela 1. Elas foram realizadas em balão de 25 mL onde se adicionou a cicloexenona, o anidrido maleico, o ácido p-toluenossulfônico e o solvente escolhido, sob condições de refluxo. As reações foram acompanhadas por CCF utilizando como eluente uma mistura de acetato de etila e metanol (2:1). Ao fim da reação o material é concentrado em rotaevaporador, purificado cromatograficamente e caracterizado o produto majoritário. Na etapa 2 será efetuada a reação entre o produto obtido na etapa 1 e aminas primárias ou aminoácidos em meio DMF sob aquecimento (como já otimizado pelo grupo de pesquisa) visando a obtenção de compostos inéditos. Os produtos serão caracterizados por infravermelho e RMN. O teste microbiológico será com base na comparação a um antifúngico comercial (o itraconazol) e os testes serão realizados no laboratório de microbiologia desta instituição. Basicamente será realizado o inóculo do microorganismo em placas estéreis contendo o meio de cultura, em seguida serão adicionados discos de papel nas placas contendo as amostras sintetizadas, o padrão (comercial) e os solventes utilizados. O procedimento será realizado em duplicata e as placas serão incubadas a 36ºC por 48 h.

Resultado e discussão

Inicialmente experimentou-se o método descrito na literatura (BOJARSKI et al, 2009), visando sintetizar Maleimidas N-substituídas, esquema 3, para posteriormente realizar a condensação hétero-Diels-Alder com cicloexenona resultando nos produtos desejados (esquema 4). Após muitos esforços dedicados em reproduzir e/ou modificar tal proposta não foi obtido êxito devido sempre verificar nas CCF’s misturas complexas de produtos, tabela 2. Especula-se que a não obtenção limpa das maleimidas N-substituídas planejadas se da devido estar ocorrendo, nas condições propostas, adições à olefina do anidrido maleico, gerando produtos indesejados. Optou-se então por inverter a estratégia de síntese para obtenção inicial dos compostos policíclicos (via Condensação hétero-Diels-Alder de cicloexenona com anidrido maleico), obtendo anidridos policíclicos, e posteriormente a reação de condensação destes com aminas primárias, evitando assim o problema de múltiplos produtos de adição na olefina do anidrido maleico. Para tal proposta desenvolveu-se várias modificações metodológicas (tabela 3) com o intuito de otimizar a etapa. A metodologia mais eficiente até o momento baseia-se no uso de acetonitrila como solvente, sendo colocada sob refluxo, 110ºC, usando uma placa de aquecimento e utilizando ácido p- toluenossulfônico como catalisador. A princípio observou-se, por meio de CCF, que a condensação Diels-Alder inicial se apresentou mais limpa e como uma promissora proposta para a obtenção dos compostos de interesse. Atualmente está em andamento a caracterização das tentativas realizadas, e a avaliação da viabilidade da etapa 2 proposta, porém já pode-se dizer que a inversão da estratégia de síntese nos permite ter melhores perspectivas de êxito no planejamento das moléculas finais objetivadas.

Alguns esquemas reacionais e alguns resultados em tabela.


Resultados Obtidos durante os testes reacionais realizados no método clássico e no método adaptado.

Conclusões

A proposta deste trabalho é bastante desafiadora assim como promissora. Os estudos até então nos levam a uma grande quantidade de testes metodológicos, porém os melhores resultados se apresentaram recentemente com a inversão da estratégia de síntese. O andamento deste trabalho busca a obtenção de resultados mais expressivos. A avaliação antifúngica e a condensação com aminas primárias encontra-se em andamento. Todas as moléculas objetivadas são inéditas e com possível atividade antifúngica, o que torna notório o potencial da pesquisa que vem sendo realizada no IFRJ, vinculada ao PIBIC.

Agradecimentos

Agradeço a minha orientadora pela paciência, atenção e dedicação. Ao IFRJ pelo auxílio financeiro juntamente ao CNPQ e à central analítica da instituição, por todas a

Referências

BARBEDO, L. S.; SGARBI, D. Candidíase. Jornal Brasileiro de Doenças Sexualmente Transmissíveis, v. 22, n. 1, p. 22-38. 2010.
BOJARSKI, A. J et al. Synthesis and serotonin receptor activity of the arylpiperazine alkyl/propoxy derivatives of new azatricycloundecanes. European Journal of Medicinal Chemistry, 44, p. 152-164, 2009.
CECHINEL, V et al. Síntese E Atividade Antibacteriana de Imidas Cíclicas: 3,4-dicloromaleimidas E 3-Cloro-4-substituída-Maleimidas. Química Nova, Florianópolis, n. 21, p. 573-577, 1998.
CECHINEL, V El al. Aspectos químicos e potencial terapêutico de imidas cíclicas: uma revisão da literatura. Química Nova, São Paulo, v. 26, n. 2, abr. 2003.
FRINGUELLI, F. TATICCHI, A. The Diels-Alder Reaction. Selected Practical Methods. Inglaterra: John Wiley & Sons, LTD, 2002.
SEDICIAIS, Sheila. Sintomas e como curar todo tipo de Candidíase, Tua Saúde. mar. 2017. Disponível em: <https://www.tuasaude.com/sintomas-de-candidiase>. Acesso em: 06 de jun. de 2017.
ZARDO, V.; MEZZARI, A. Os antifúngicos nas infecções por Candida sp. NewsLab, Rio Grande do Sul, v. 63, p. 136-146, 2004.