Síntese do olivetol - Um precursor do canabidiol (CBD)

ISBN 978-85-85905-23-1

Área

Iniciação Científica

Autores

Domingos da Silva, N. (IFRJ - INSTITUTO FEDERAL DO RIO DE JANEIRO) ; de Almeida Violante, F. (IFRJ - INSTITUTO FEDERAL DO RIO DE JANEIRO)

Resumo

Na história da humanidade a maconha (Cannabis sativa L.) vem sendo utilizada medicinalmente há muito tempo, devido aos canabinóides presentes na planta, sobretudo ao canabidiol (CBD), um relevante canabinóide que tem sido estudado em virtude às evidências de seu potencial contra crises convulsivas. As sínteses descritas para o canabidiol, em geral usam o olivetol como precursor. Desta maneira, a obtenção sintética do olivetol pode significar a posterior síntese do canabidiol, acarretando uma esperança promissora no tratamento de indivíduos afetados pela epilepsia e outras doenças. A proposta deste trabalho é apresentar uma adaptação da eficaz metodologia relatada para a síntese do olivetol, através dos compostos carbonilados hexanal e acetona.

Palavras chaves

olivetol; canabidiol; compostos carbonilados

Introdução

A Cannabis sativa L., planta popularmente conhecida como maconha, produz um grupo de produtos químicos chamados canabinóides sendo os mais conhecidos ultimamente o canabidiol (CBD), e o tetrahidrocanabinol, abreviado THC, cujo é o principal componente psicoativo da mesma (UNDOO e CARBERRY, 2017). A maconha tem sido estudada clinicamente devido às inúmeras evidências de seu potencial no tratamento de várias doenças, tais como crises convulsivas epiléticas, glaucoma, doença de Parkinson, entre outras. Essas atividades são em geral atribuídas majoritariamente ao CBD. Diante da extensa atividade biológica já demonstrada e da dificuldade de obtenção ou cultivo legal desta planta no Brasil desenvolveu-se um grande interesse pelos canabinóides, principalmente o canabidiol, gerando assim o desejo de sintetizá-lo. Tal possibilidade ocorre através do precursor olivetol, também conhecido como 5- pentilresorcinol, um composto orgânico cuja fórmula química é C₁₁H₁₆O₂ (ANAND; RAJAN, 1983). A descrição da síntese do olivetol através da condensação aldólica entre compostos carbonilados é considerada uma alternativa viável, onde a condensação do hexanal com acetona gera 3- nonen-2-ona (TISHCHENKO e STANISHEVSKII, 1963), que é convertida no 6-pentil-2- hidróxi-4-oxo-ciclohex-2-eno-carboxilato e por fim a obtenção do olivetol (FOCELLA e TEITEL, 1977).

Material e métodos

Preparo da 3-nonen-2-ona: Um funil de separação contendo uma mistura de acetona e hexanal foi gotejada a um balão contendo acetona e uma solução de NaOH 2,5 M, sob agitação, à -20ºC. Adicionou-se HCl conc. e procedeu a extração com 3x de AcOEt, recolheu-se a fase orgânica que foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada sob vácuo. A reação foi purificada por cromatografia em coluna utilizando sílica-gel em hexano e 3,2g do produto. Utilizou os eluentes: C6H14, uma mistura de C6H14 e AcOEt (1:1) e AcOEt. Preparo da 6-pentil-2-hidróxi-4-oxo-ciclohexen-2-eno-1-carboxilato: Em um balão foi colocado MeOH anidro e sódio metálico até a formação de CH3NaO. Adicionou- se C7H12O4, e 3-none-2-ona em MeOH anidro, sob agitação, resfriamento e refluxo por 3h. O material foi evaporado sob vácuo e passou por extração com 3x de CH2Cl2. A fase aquosa foi recolhida e acidificada com HCl conc. até pH 4, onde realizou-se extração com 2x de CH2Cl2, recolheu-se a fase orgânica e a evaporou. Purificou-se através de cromatografia em coluna utilizando sílica-gel em hexano e 1,4g do produto. Utilizou os eluentes: CH2Cl2, uma mistura de CH2Cl2 e AcOEt (1:1). Preparo do olivetol: A uma mistura contendo DMF e o produto preparado anteriormente, foi gotejada uma solução de bromo em DMF, sob agitação. A reação foi aquecida a 80ºC até saída de CO2. Aumentou-se a 160ºC e manteve-se por 7h. A mistura foi tratada com H2O e extraída com 6x de AcOEt. A fase etérea foi lavada com: H2O, uma solução aquosa de NaHSO3 10% p/v, uma solução aquosa de CH3COOH 10% v/v e H2O. A reação foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna utilizando sílica-gel em hexano e 0,9g do produto. Utilizou- se os eluentes: uma mistura de C6H14 e AcOEt (1:1) e AcOEt.

Resultado e discussão

Ao longo dos procedimentos os produtos mudaram de aspecto e cor. Para a 3-nonen-2- ona (2) (Figura 1) obteve-se inicialmente um líquido de cor alaranjada onde após a evaporação mudou para um óleo de cor vermelho escuro e depois da cromatografia o produto final obtido foi um material oleoso amarelado. Já para 6- pentil-2-hidróxi-4-oxo-ciclohexen-2-eno-1-carboxilato (3) obteve-se um óleo de cor laranja, porém no final do processo foi um óleo de cor amarelado. E para o olivetol (4) obteve-se um óleo de cor preto. Em todos os produtos foi realizado CCF ao longo dos preparos e nas frações da cromatografia em coluna. Os produtos 3-nonen-2-ona e olivetol, após a purificação, foram analisados por Espectroscopia de Infravermelho (IV) e por Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Através das análises de RMN e IV e comparando-as a literatura, foi possível observar o aparecimento de sinais que indicam fortemente a identidade da 3-nonen-2-ona e do olivetol. No espectro ¹³C, do olivetol (Figura 2), verificasse a presença de 9 sinais, sendo 2 sinais bastante desblindados (158,16 e 145,23 ppm) correspondentes aos sinais de COH e CR do anel aromático, mais 2 sinais desblindados aparecem em 107,16 e 100,53 ppm compatíveis com os sinais de CH também do anel aromático. Já na região mais blindada aparecem 4 sinais (35,59; 31,57; 30,96; 22,59 ppm) equivalentes aos metilenos e 1 sinal em 13,68 ppm, mais blindado, relativo a metila.

Conclusões

A partir dos dados obtidos e das comparações com a literatura, é possível afirmar que houve êxito na obtenção dos produtos desejados, tanto a 3-nonen-2-ona quanto o olivetol, demonstrando assim a eficiência dos procedimentos realizados.

Agradecimentos

Agradeço a Deus, minha família e amigos. Ao Instituto Federal do Rio de Janeiro Campus Nilópolis por disponibilizar o local, a CNPq ao apoio financeiro e ao meu orienta

Referências

ANAND, R.C; RAJAN H. A practical syntheses of Olivetol. Bul. Chem. Soc. Jpn. v.56, p.1889-1990, 1983. (http://www.journal.csj.jp/doi/abs/10.1246/bcsj.56.1889. Acesso em: 15 jun. 2017).
FOCELLA, A.; TEITEL, S. A simple and practical synthesis of olivetol. J. Org. Chem., v.42, p.3456-3457, 1977.
SDBS - Spectral Database for Organic Compounds. Disponível em: http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi. Acesso em julho de 2017.
TISHCHENKO, I. G. & STANISHEVSKII, L. S. Liquid-phase oxidation of α,β-unsaturated ketones II. Products of the liquid-phase oxidation of normal propylidene-, amylidene-, and hexylidene-acetones. Journal of general chemistry of the U.S.S.R. in English Translation, v. 33, p.134-137, 1963.
UNDOO, LLC (Mesa, AZ). James J. CARBERRY Composition of olivetol and method of use reduce or inhibit the effects of tetrahydrocannabinol in the human body. US 20170143644 A1, 25 maio 2017.