DESENVOLVIMENTO DE NANODISPOSITIVO HÍBRIDO A BASE DE HIDRÓXIDO DUPLO LAMELAR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE 5-FLUOROURACIL

ISBN 978-85-85905-23-1

Área

Materiais

Autores

Silva, E.H.C. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO) ; Tanaka, A.A. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO) ; Alcântara, A.C.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO)

Resumo

Os sistemas de liberação de fármacos são uma nova proposta para melhorar a eficiência terapêutica dos princípios ativos empregados. Efeitos colaterais severos, degradação no trato gastrointestinal e curto tempo de meia vida dos fármacos são alguns dos fatores que influenciaram o desenvolvimento de pesquisas nesse campo. O 5-fluorouracil (5-FU) e o hidróxido duplo lamelar (HDL) foram escolhidos para a produção de um híbrido orgânico-inorgânico. As técnicas de coprecipitação e troca iônica foram utilizadas para promover a formação do material híbrido. Resultados preliminares de DR-X e FTIR dos materiais sintetizados, mostram que é possível intercalar o 5-FU no HDL por meio dos dois procedimentos apresentados.

Palavras chaves

Sistemas de Liberação; Hidróxido Duplo Lamelar; 5-Fluorouracil

Introdução

Sistemas de liberação controlada de fármacos trazem uma nova forma de administração dos princípios ativos dos medicamentos, apresentando características cruciais para a melhora significativa do efeito terapêutico. Esse tipo de sistema possui a capacidade de proteger o fármaco durante o transporte ao sítio alvo, aumentar o tempo de meia vida, reduzir a quantidade das doses e aumentar o intervalo de tempo entre as administrações (EGODAWATTE, DOMINGUEZ Jr. e LARSEN, 2017). Todas essas particularidades conferem aos sistemas de liberação grande vantagem na procura de tratamentos cada vez mais eficientes e seguros. Para incorporar e transportar os fármacos, os materiais com inércia química, baixa ou nenhuma toxicidade e boa compatibilidade (CHOY, J. H. et al., 2007) ganham destaque nessa área. Os hidróxidos duplos lamelares apresentam tais traços e são uma boa opção para esse tipo de aplicação. Além disso, possuem alta área superficial e capacidade de troca iônica, favorecendo a intercalação do fármaco (SABBAGHA, N. et al., 2017). Alguns tipos de fármacos são ideais para essa nova abordagem. O 5- fluorouracil (5-FU) é um agente anticancerígeno usado no tratamento de diversos tipos de tumores (MATTOS, A. C. D. et al., 2016). Entretanto, mais de 85% da dose administrada é convertida em metabólitos inativos (DAHER, HARRIS e DIASIO, 1990), reduzindo o tempo de circulação in vivo e o acúmulo do 5-FU no tumor. Portanto, a manutenção de altas concentrações séricas desta droga é necessária para melhorar sua atividade terapêutica (BELLEZZA, F. et al., 2014), mas devem ser evitadas pelo fato de o 5-FU apresentar efeitos tóxicos graves. Sendo assim, esse trabalho busca desenvolver um sistema de liberação para o fármaco 5-FU utilizando como agente carreador os hidróxidos duplos lamelares.

Material e métodos

A síntese do HDL ocorreu pelo processo de coprecipitação. Uma solução dos cloretos metálicos de magnésio e alumínio em uma proporção 2:1, respectivamente, foi gotejada lentamente em um volume de 100 mL de água destilada. O pH da suspensão foi controlado durante o gotejamento entre 9,0 e 10,0 com uma solução de hidróxido de sódio de concentração 1 mol/L. Durante todo o processo, um fluxo de nitrogênio gasoso atravessou a suspensão para garantir a descarbonatação do meio reacional. Após o término do gotejamento, a suspensão foi mantida sob vigorosa agitação por 20 horas. O sólido resultante foi isolado por centrifugação, lavado abundantemente com água destilada e seco em estufa a 50ºC, obtendo assim o respectivo HDL. A intercalação do 5-fluorouracil foi feita de duas formas: coprecipitação e troca iônica. Pelo método da coprecipitação, a síntese de HDL foi realizada em uma solução 0,012 mol L-1 de 5-FU e pelo método de troca iônica, o HDL já sintetizado foi colocado em uma solução de 0,064 mol L-1 de 5-FU. Os materiais obtidos foram caracterizados por Espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) e Difratometria de Raio X (DR-X). As especificações dos equipamentos são:  FTIR – Marca: SHIMADZU. Modelo: IR-Prestige-21. Resolução de 4 cm-1. Faixa de varredura: 400 a 4000 cm-1. Análise em pastilha de KBr.  DR-X – Marca: BRUKER. Modelo: D8 Advance. Faixa de varredura entre 2° e 70°. Raios X gerados por um ânodo de Cu (Kα), λ = 1,54056 Å, operando em 30 mA de corrente e 40kV de potencial.

Resultado e discussão

Nos difratogramas, a reflexão do plano basal (003) representa a espessura da lamela somado ao espaçamento interlamelar e depende do tamanho e da orientação do ânion intercalado (KONG, et al., 2010). O espaçamento basal encontrado para o Mg/Al-HDL foi de 7,7 Å confirmando a presença dos íons cloretos. Para o Mg/Al-HDL-5-FU sintetizado pela via da coprecipitação, o espaçamento de 7,8 Å foi obtido. Entretanto, o melhor resultado para a incorporação do 5-FU foi pelo método da troca iônica, com um espaçamento de 8,4 Å. Além disso, a cristalinidade do HDL também diminuiu, sugerindo que a molécula de 5-FU provocou um desarranjo nas lamelas dos hidróxidos. Outro fato sobre o processo de intercalação corresponde à espessura das lamelas do tipo brucita que possuem um valor de 4,8 Å, enquanto, o 5-FU possui um valor próximo à 3 Å (WANG, 2005). Portanto, é provável que a conformação do 5-FU entre as lamelas de HDL seja a forma planar, justificando o valor de aproximadamente 8 Å encontrado para o espaçamento basal do híbrido Mg/Al- HDL-5-FU. A técnica de FTIR foi utilizada para investigar possíveis interações entre o HDL e o 5-FU e para comprovar a intercalação do composto nas lamelas. O espectro do 5-FU apresentou bandas características de suas ligações. As bandas de absorção em 1246 cm-1 e 1178 cm-1 são atribuídas as ligações C-N e C-O, respectivamente. A banda em 1348 cm-1 é devido ao átomo de flúor sobre o anel e em 1724 cm-1 ao estiramento da ligação C=O. A ampla banda de absorção em torno de 3500 cm-1 é devido ao estiramento dos grupos hidroxila das lamelas e de moléculas de água (SINGH, et al., 2009). Algumas dessas bandas tiveram um deslocamento para um número de onda menor que demonstra a interação do 5-FU com o HDL (SENAPATI, et al., 2016) e comprova a intercalação.

Difratogramas de raio X para os HDL sintetizados.


Infravermelho do HDL-5FU e do 5-FU

Conclusões

Os resultados mostram que é possível intercalar o 5-FU no HDL por meio das técnicas de coprecipitação e troca iônica, entretanto, o resultado mais significativo foi para a síntese por meio da troca iônica como exibido pelo DR-X. A partir dessa consideração, o sistema de liberação controlada pode ser projetado para exibir melhores propriedades ao exercer sua função, controlando a liberação do antineoplásico 5-fluorouracil, e consequentemente, melhorando a biodisponibilidade e diminuindo suas reações adversas causadas pelo fármaco.

Agradecimentos

À FAPEMA, projeto UNIVERSAL-01118/16, ao CNPq pela bolsa de mestrado, à Central Analítica (CCET-UFMA-Química), ao LIM-Bionanos (UFMA) e à Central de Materiais (CCET-U

Referências

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DAHER, G. C.; HARRIS, B. E.; DIASIO, R. B. Metabolism of pyrimidine analogues and their nucleosises. Pharmacology & Therapeutics, 1990. 189 - 222.

EGODAWATTE, S.; DOMINGUEZ Jr, S., LARSEN, C. Solvent effects in the development of a drug delivery system for 5-fluorouracil using magnetic mesoporous silica nanoparticles. Microporous and Mesoporous Materials, 2017. 108 - 116.

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