SÍNTESE E ATIVIDADE MICROBIOLÓGICA DO COMPOSTO 2-Cloro-4-Fluorbenzilideno-Tiazolidina2,4-diona (Ju-603)

ISBN 978-85-85905-23-1

Área

Química Orgânica

Autores

Sena, K.X.F.R. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCP) ; Silva, P.B.G.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO) ; Albuquerque, J.C.A. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO)

Resumo

A tiazolidina é um sistema de anel heterocíclico com múltiplas aplicações. Os seus derivados representam uma classe bem conhecida de medicamentos e substâncias patenteadas em diferentes fases da pesquisa. Seu núcleo tem sido relatado por ser responsável pela maior parte das suas ações farmacológicas. Seu uso em síntese orgânica tem se tornado cada vez mais importante. Diversas atividades biológicas relacionadas com os seus análogos estruturais, têm sido destacadas como antimicrobiana, anticancerígenas, anti-inflamatórias entre outras O tratamento de infecções bacterianas continua a ser um problema terapêutico importante no mundo. Este fato é desafiador devido a fatores que incluem as doenças infecciosas emergentes e aumento do número de patógenos microbianos resistentes a múltiplas drogas.

Palavras chaves

Tiazolidina; Arilideno; Tiazolidina-2,4-diona

Introdução

O tratamento de infecções bacterianas continua a ser um problema terapêutico importante no mundo. Este fato é desafiador devido a fatores que incluem as doenças infecciosas emergentes e aumento do número de patógenos microbianos resistentes a múltiplas drogas. Atualmente existe um grande número de antibióticos e quimioterápicos disponíveis para utilizações médica. Porém, o aparecimento de estirpes resistentes a antibióticos de bactérias mutantes novas e antigas, nas últimas décadas, constitui uma necessidade substancial de novas classes de agentes anti-bacterianos (TOMASIC et al., 2010). A produção de novas drogas com amplo espectro antimicrobiano é um forte aliado no combate à mortalidade em grupos de diferentes idades ao redor do mundo (ALEGAON e ALAGAWADI 2012). Outras necessidades de curas são mencionadas como anticâncer (ROMAGNOLI et al., 2013), anti-inflamatória, analgésica (REANMONGKOL e SONGKRAM, 2013), anti-convulsivante (AMIN et al., 2008), dentre outras. Assim, as tiazolidinas surgem como perspectivas de novos fármacos podendo, assim, contribuir nos estudos para a descoberta de compostos potencialmente bioativos. Neste contexto, há compostos derivados de tiazolidinas cuja literatura descreve excelentes resultados. A atividade antimicrobiana do 5-arilideno-4-tioxo-tiazolidina-2-ona e 5-arilideno- tiazolidina-2,4-diona vem sendo avaliada contra uma grande variedade de micro-organismos, dentre estes as bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, Álcool Ácido Resistentes e fungos (GOUVEIA et al., 2009). Em vista dos fatos mencionados e, como parte de nossos esforços para descobrir novos agentes potencialmente ativos, um novo composto foi sintetizado e submetidos a vários testes com diferentes finalidades Este compostos também foi avaliado como agenteantimicrobiano.

Material e métodos

As reações foram desenvolvidas a partir da rota utilizando mecanismos reacionais de condensação de Knoevenagel. A tiazolidina-2,4-diona é o composto inicial deste esquema e foi obtido pelo método descrito por Libermann em 1948, e modificado por Albuquerque 1995, onde ocorreu a condensação do ácido monocloroacético e a tiouréia em meio aquoso e aquecimento Fig. 1. O respectivo composto da reação anterior foi substituído na posição 5 do anel heterocíclico pela condensação de Knoevenagel com o reagente 2-bromo-5-fluorbenzaldeído produzindo o derivado 5-(2-Bromo-6- fluorobenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-603). A atividade antimicrobiana foi testada segundo Bauer (1986), com nove micro-organismos de diferentes classes: Gram-positivos Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, Bacillus subtilis, e Enterococcus faecalis; Gram-negativos Pseudomonas aeruginosa, Esherichia coli, e Serratia marcescens; micro- organismo álcool ácido resistente Mycobacterium smegmatis e a Levedura Candida albicans. A atividade antimicrobiana foi avaliada qualitativamente pelo método de difusão em disco de papel (BAUER et al., 1966). Discos de 6 mm de diâmetros foram impregnados com a solução do composto sintetizado em estudo e colocado sobre a superfície do meio semeado com micro-organismo. Foi preparada uma solução a 30000 µg/mL, e os discos foram impregnados com 10 µL da amostra, obtendo-se uma concentração de 300 µg em cada disco. As placas foram incubadas por 24 -48 horas a 35 °C. Os resultados foram avaliados pela medição (em mm) do diâmetro do halo de inibição do crescimento do micro-organismo, formado em volta do disco. Os testes foram realizados em duplicata e os valores foram obtidos a partir de média aritmética. Como droga padrão foram utilizadas ampicilina (10 μg) e kanamicina (10 μg).

Resultado e discussão

O composto sintetizado após cristalização apresentou os seguintes resultados Ponto de Fusão 115-116 ºC, Rf. 0,4 no sistema (CHCl3 / MeOH) na proporção 9,8: 0,2 respectivamente. O rendimento apresentado foi de 68%, considerado bom. A reação foi processada de acordo com os métodos utilizados tanto em relação à parte química quanto antimicrobiana. O resultado mostrou-se dentro dos padrões encontrados na literatura química, tendo sido observado todo o seu desenvolvimento até o término. A reação foi processada sob refluxo com quantidades equimolares dos reagentes. A estrutura química foi determinada por RMN1H e RMN13C, Massa e Infravermelho. A atividade antimicrobina foi determinada pelo teste de difusão em disco de papel. Os resultados apresentados foram na forma de halos de inibição para os seguintes micro- organismos: Gram-positivos: Staphylococcus aureus (21.66 ± 3.78), Micrococcus luteus (30 mm), Bacillus subtilis (12 mm), Enterococcus faecalis (19.33 ± 0.57 mm); Gram-negativos: Pseudomonas aeruginosa (0 mm), Escherichia coli (0 mm), Serratia marcescens (0 mm). A Bactéria álcool ácido resistente: Mycobacterium smegmatis mostrou halo de 14 mm. O derivado tiazolínico sintetizado apresentou espectro de ação, inibindo apenas os micro-organismos Gram positives e Álcool ácido resistente. Os halos apresentados para os representantes do grupo Gram-positivos foram significativos, pois o composto inibiu o crescimento das quatro linhagens Gram-positivas testadas. Porém, os halos formados foram inferiores àqueles feitos a partir da droga padrão ampicilina. Logo, o derivado mostrou ser menos efetivo. A droga padrão, kanamicina, formou halo de inibição de 15 mm da Escherichia coli, enquanto que o composto não inibiu este micro- organismo, mostrando ser menos efetivo que a droga padrão.

Reação do composto tiazilidínico.

Conclusões

O composto sintetizado teve todos os dados determinadas incluindo rendimento, Rf e Ponto de Fusão. Sua estrutura química foi comprovada pelo método espectroscópico de RMN1H e RMN13C, Infravermelho e massa. Foi verificado que o derivado apresentado neste trabalho mostrou atividade para todos os micro- organismos Gram-positivos e a Bactéria álcool ácido resistente, mas, foi inativo para os demais. micro-organismos. Os halos apresentados foram menor que os da droga padrão. Estes resultados mostraram a necessidade de sintetisar novas drogas tiazolidínicas e determinar sua atividades microbiológica.

Agradecimentos

Ao CNPq pelo apoio dado e a Central analítica do Departamento de Química Fundamental (DQF) da UFPE pelos espectros realizados. Aos alunos do Instituto Federal de Educação (IFE) pela colaboração, dedicação e estima nesta pesquisa.

Referências

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação e criação de um programa de prevenção e controle de infecção hospitalar, 2004.

BAUER, A. W.; KIRBY, W. M. M.; SHEVIS, J. C.; TURK, M. 1986. Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disc method. Amer. J. Clin. Pathol, 45: 493-496.

VICINI, P.; ZANI, F., COZZINI, P.; DOYTCHINOVA, I.. Hydrazones of 1,2-benzisothiazole hydrazides: synthesis, antimicrobial activity and QSAR investigations. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 37, p. 553-564, 2003.

SOUZA, M. V. N.; FERREIRA, S. B.; MENDONÇA, J. S.; COSTA, M.; REBELLO, F. R.. Métodos de obtenção e aplicações sintéticas de tiazóis, uma importante classe de compostos heterocíclicos. Química. Nova, v 28, 2005.

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