ESTUDO DE CARACTERIZAÇÃO E COMPATIBILIDADE TÉRMICA DO HORMÔNIO ESTRIOL BIOIDÊNTICO

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Analítica

Autores

Leite, G.Q. (UFRN) ; Silva, A.R.R. (UFRN) ; Cavalcanti, G.R. (UFRN) ; Porto, D.L. (UFRN) ; Pereira, T.M.M. (UFRN) ; Duarte, F.I.C. (UFRN) ; Lima, (UFRN) ; Freire, F.D. (UFRN) ; Gomes, A.P.B. (UFRN) ; Aragão, C.F.S. (UFRN)

Resumo

O hormônio estriol bioidêntico teve seu comportamento térmico, bem como o seu estudo de compatibilidade com excipientes farmacêuticos realizado utilizando as técnicas termoanáliticas. A curva DSC do estriol apresentou dois eventos endotérmicos. O primeiro ocorrendo em uma temperatura inicial de 282 ºC correspondente à fusão e o segundo, em 345 °C referente à decomposição térmica. As curvas TG/ DTG mostraram a ampla faixa de perda de massa ocorrida entre as temperaturas 329 a 389 °C com 85 % de perda de massa. Os dados DSC do estriol com os excipientes lactose monohidratada, lauril sulfato de sódio e manitol afetaram o comportamento térmico do estriol causando um deslocamento da fusão para temperaturas mais baixas sugerindo presença de interação física.

Palavras chaves

Estriol Bioidêntico; Pré-formulação; Técnicas Termoanalíticas

Introdução

A terapia de reposição hormonal surge como uma alternativa para aliviar os sintomas e desconfortos gerados pela menopausa de maneira segura e eficaz (CONSENSO BRASILEIRO DE TERAPÊUTICA HORMONAL DA MENOPAUSA, 2014). Segundo a sociedade norte-americana de endocrinologia, os hormônios bioidênticos são compostos que apresentam a mesma estrutura química e molecular dos hormônios endógenos produzidos. Entre os mais utilizados na prática terapêutica tem-se o estriol, estradiol, diidroepiandrosterona (DHE), progesterona, testosterona, e outros (SOOD et. al., 2011). Os hormônios bioidênticos têm sido cada vez mais prescritos pela classe médica em formulações magistrais, pela comodidade de personalização de dose visando atender as necessidade de cada paciente (CONSENSO BRASILEIRO DE TERAPÊUTICA HORMONAL DA MENOPAUSA, 2014). Na determinação de uma formulação, a escolha dos excipientes farmacêuticos é uma etapa importantíssima. Assim, o estudo de pré-formulação deve ser a primeira etapa no processo de desenvolvimento de novas formulações ou aperfeiçoamento das já existentes. (VERONEZ et. al., 2014). Vários estudos mostram a aplicabilidade das técnicas térmicas na avaliação do comportamento e interações entre os fármacos e excipientes, auxiliando no desenvolvimento de novas formulações ou aprimorando as já existentes (LIMA et. al., 2015; TITA et. al., 2013; BORBA et. al, 2014; MELO et. al., 2015; JÚLIO et. al., 2013). O presente trabalho teve como objetivo avaliar o comportamento térmico do hormônio estriol bioidêntico, bem como fazer o estudo de compatibilidade entre o fármaco e excipientes farmacêuticos.

Material e métodos

Os excipientes farmacêuticos escolhidos para o desenvolvimento do estudo de pré-formulação são os comumente utilizados em formas farmacêuticas sólidas. Na tabela 1 apresenta as substâncias farmacêuticas e suas classificações. As curvas TG/DTG e DTA foram obtidas de modo simultâneo, utilizando uma termobalança Shimadzu, (modelo DTG 60). Os ensaios ocorreram em modo dinâmico sob atmosfera de nitrogênio na razão de aquecimento de 10 °C/min, em uma faixa de temperatura de 25 à 900 °C utilizando aproximadamente 5 mg do estriol em um cadinho de alumina. Na obtenção dos dados calorimétricos utilizou - se um calorímetro exploratório diferencial da Shimadzu (modelo DSC 60A) sob atmosfera de nitrogênio com fluxo de 100 mL/min em um intervalo de temperatura de 25 à 350 °C com razão de aquecimento de 10 °C/min. Foram pesadas 2 mg ± 0,5 das amostras (estriol, excipientes isolados e misturas binárias (MB) do hormônio bioidêntico com os excipientes na proporção 1:1 (m/m) em cadinhos de alumínio hermeticamente fechados.

Resultado e discussão

A figura 1 ilustra a curva TG/DTG, DTA e DSC do hormônio estriol bioidêntico na razão de aquecimento de 10 °C/min. A partir da análise termogravimétrica pode-se confirmar que o hormônio estriol bioidêntico é estável termicamente até 242 °C, visualizando uma única etapa de decomposição com perda de massa 98%. Analisando a curva DTA apresentada na figura 1, observa- se a presença de três eventos endotérmicos, o primeiro ocorrendo entre 282 e 293 °C com temperatura de pico de 285 °C característico da fusão do estriol, os outros dois eventos endotérmicos característicos da decomposição do material. A curva DSC do estriol bioidêntico na razão de aquecimento de 10 °C/min apresenta um evento endotérmico com temperatura inicial de 282,13 °C característico da fusão do fármaco. As figuras 2A-2B, mostram as curvas calorimétricas do estriol e dos excipientes. Nas figuras 2C-2D, têm-se as curvas calorimétricas das misturas binárias. A figura 2A apresenta a curva DSC do amido glicolato sódio (AGS) excipiente isolado demonstrando a presença de um evento endotérmico com temperatura inciail 30 °C e temperatura de pico 77 °C (ΔH= 155 J/g), correspondente a desidratação. Em seguida um evento exotérmico visualizado entre 261 – 283 °C. O perfil térmico do AGS corrobora com os dados descritos na literatura (LIMA et. al., 2014) Os dados calorimétricos do amido sem glúten (ASG)demonstrados ainda na figura 2A mostram a presença de dois eventos endotérmicos, o primeiro iniciando em 37 °C e finalizando em 157 °C, com Tpico 87 °C. O segundo evento endotérmico inicia em 287 °C. O excipiente farmacêutico, celulose microcristalina (CM), é utilizado em formulações de comprimidos e cápsulas com finalidade de diluente ou desintegrante nas preparações acabadas (VERONEZ et. al., 2014). A análise calorimétrica da celulose microcristalina (figura 2A) mostrou a presença de dois eventos endotérmicos, o primeiro ocorrendo em uma faixa de temperatura de 45 e 120 °C (ΔH 46,97 J/g) e o segundo entre 307 e 360 °C (ΔH 278,12 J/g). Avaliando o comportamento térmico da croscarmelose sódica (CCS) nota-se um evento endotérmico entre 38 e 138 °C característico da desidratação conforme relatado na literatura (LIMA et. al., 2014). O segundo evento do excipiente farmacêutico é exortérmico que inicia em 248 °C e finaliza em 332 °C com ΔH 268,02 J/g. Na curva DSC do Estearato de Magnésio (EM) apresentado na figura 2B mostra o primeiro evento endotérmico inicia em 103 °C com ΔH 77 J g-1 característico da fusão , seguido por outro evento endotérmico que ocorre na faixa de temperatura 150- 177 °C. Em um estudo de pré- formulação realizado com ácido acetilsalicílico e excipientes farmacêuticos, Tita e colaboradores (2013), descreveu um evento próximo a fusão do Esterato de Magnésio referente à presença de polimorfismo ou a fusão do palmitato de magnésio. O mesmo comportamento pode ser visualizado na curva DSC do EM no nosso estudo. A análise calorimétrica das MB estriol com os excipientes amido glicolato sódico (AGS), amido sem glúten (ASG), celulose microcristalina (CM) e croscarmelose sódica (CCS), figura 2C, e estearato de magnésio (EM), figura 2D, demonstrou que estes excipientes não causaram alterações no perfil térmico do estriol, visto que, não houve desaparecimento ou deslocamento do evento de fusão do fármaco. Avaliando o comportamento térmico da MB estriol-lactose monohidratada (LAC) na figura 2D, observa a presença dos dois primeiros eventos endotérmicos característicos do excipiente, que pode ser visualizado na figura 2B. A presença da lactose monohidratada causou um deslocamento da fusão do fármaco para temperaturas mais baixas, iniciando em 256 ºC, sendo sugestivo de uma incompatibilidade. Entretanto, faz- se necessário a utilização de técnicas complementares como FTIR, DRX ou LC para obtenção de resultados adicionais. Daniel e colaboradores (2013) realizaram um estudo de compatibilidade entre risperidona e vários excipientes farmacêuticos, demonstrando a presença de incompatibilidade desse fármaco com lactose monohidratada por meio de DSC e confirmando os resultados por FTIR e LC. A mistura binária do estriol com lauril sulfato de sódio (LSS) ilustrado na figura 2D mostra a presença de três eventos endotérmicos correspondente a soma do perfil térmico do fármaco e excipiente. Porém, nota-se um deslocamento do comportamento da fusão do estriol para temperatura inferior, passando da temperatura onset de 282 °C para 202 °C, caracterizando uma possível interação física. Ainda na figura 2D, observa-se o perfil térmico da MB estriol – manitol (MAN), evidenciando a presença de dois eventos endotérmicos. O primeiro característico da fusão do manitol (figura 2B) e o segundo da fusão do fármaco. Pode-se notar que no comportamento do estriol houve um deslocamento para temperaturas mais baixas. Porém isto não implica, necessariamente, em uma interação entre o fármaco e o excipiente, visto que o manitol se liquefaz antes do estriol favorecendo a solubilização do fármaco. Júlio e colaboradores (2013), observaram por análise calorimétrica que o citrato de sildenafila apresentava o seu comportamento térmico alterado quando presente em mistura física com o manitol devido a transição de fase do sólido para o liquido do excipiente antes da fusão do fármaco.

Figura 1: Curvas TG/DTG, DTA e DSC do hormônio bioidêntico. Tabela 1:Substâncias utilizadas no estudo de compatibilidade e suas classificações.


Figura 2: Curvas DSC das substâncias utilizadas no estudo de compatibilidade: (A) e (B) Estriol e Excipientes, (C) e (D) Estriol e Misturas Binárias

Conclusões

A calorimetria exploratória diferencial tem-se mostrado uma técnica versátil e rápida nos estudos de compatibilidade fármaco/ fármaco e fármaco/ excipiente, podendo-se observar que os excipientes lactose monohidratada, lauril sulfato de sódio e manitol causam alterações no perfil térmico do estriol bioidêntico sendo sugestivo de incompatibilidade. Entretanto, para confirmação é necessário a utilização de outras técnicas complementares.

Agradecimentos

Referências

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