ESTUDO TEÓRICO DA INCLUSAO DE DOXICICLINA EM BETA CICLODEXTRINA

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Físico-Química

Autores

Anconi, C.P.A. (UFLA) ; Peraro, C.R. (UFLA) ; Anconi, A.C.S.A. (UFLA)

Resumo

Tetraciclinas constituem uma família de antibióticos de amplo espectro. Doxiciclina (DOX) é uma substância polar derivada da tetraciclina (TC1).Estudos mostram as vantagens de se formar compostos de inclusão entre doxiciclina e tetraciclina com beta ciclodextrina, resultando em melhores propriedades antimicrobianas, maior proteção contra fatores externos de degradação e resultando em padrão de liberação mais lento e gradual do fármaco. O presente trabalho, teve como objetivo investigar teoricamente a inclusão da DOX em beta ciclodextrina, determinando sua estabilidade e orientação mais favorável. Para efeito de comparação, o composto de inclusão formado com a TC1 e beta ciclodextrina também foi investigado. Os dados foram obtidos mediante Teoria do Funcional de Densidade (DFT).

Palavras chaves

ciclodextrinas; composto de inclusão; doxiciclina

Introdução

Doxiciclina é uma substância polar derivada da tetraciclina. Tetraciclinas constituem uma família de antibióticos de amplo espectro, com atividade antibacteriana tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas. Essas substâncias atuam principalmente na inibição da síntese protéica na qual impedem a ligação do aminoacetil-tRNA ao local receptor do mRNA, bloqueando a adição de aminoácidos e incapacitando a transcrição. Dessa forma, o crescimento bacteriano não ocorre (KÜMMERER, 2009; CHOPRA e ROBERTS, 2001). Dentre as substâncias pertencentes ao grupo das tetraciclinas mais utilizadas para tratamento humano, encontram-se a propria tetraciclina (TC1) e seu analogo, a doxiciclina (DOX), cuja diferença estrutural se encontra nos carbonos 5 e 6. A DOX apresenta elevado grau de lipossubilidade e alta estabilidade em soro humano (COELHO et al., 2008). Estudos mostram as vantagens de se formar compostos de inclusão entre doxiciclina e tetraciclina com β-ciclodextrina, resultando em melhores propriedades antimicrobianas, maior proteção contra fatores externos de degradação assim como resultando em padrão de liberação mais lento e gradual do fármaco (YUE et al., 2004; KOGAWA et al., 2012; KOGAWA et al., 2014). O presente trabalho teve como objetivo investigar teoricamente a inclusão da DOX em β-CD, determinando sua estabilidade e orientação mais favorável. Para efeito de comparação, o composto de inclusão formado entre TC1 e beta ciclodextrina também foi investigado. Os dados teóricos foram obtidos mediante emprego da Teoria do Funcional de Densidade (DFT).

Material e métodos

Os dados teóricos foram obtidos mediante emprego do pacote de software de química computacional Gaussian-09 (FRISH et al, 2009) Todas as otimizações iniciais de geometria foram realizadas sem restrições através do método DFT com o funcional B97-D que faz uso de uma versão do modelo de dispersão de Grimme (GRIMME, 2006). Devido ao tamanho do sistema químico, foram avaliadas geometrias otimizadas e correções térmicas com o conjunto de funções de base 6-31G(d,p). Para avaliar as energias de interação, os cálculos single point foram realizados mediante conjunto de funções de base 6-311++G(2d,p). O erro de sobreposição de base (BSSE) foi determinado para esse conjunto de funções mediante método counterpoise, como implementado no Gaussian. As contribuições do solvente para a formação dos compostos de inclusão em solução foram avaliadas através do modelo contínuo SMD. A estequiometria 1:1 foi empregada. As correções térmicas, para determinação da energia livre de Gibbs foram calculadas considerando T=298,15K e p=1,00 atm. A energia livre de Gibbs em fase gás foi determinada somando-se a energia de interação em vácuo (ΔE) à correção térmica à energia livre de Gibbs reacional ( ΔGT0). A energia livre de Gibbs em solução foi determinada mediante estimativa da energia de solvatação (ΔGS*) para cada espécie e determinação da diferença desses valores, considerando o processo de inclusão (δΔGS*).

Resultado e discussão

As geometrias dos compostos de inclusão formados entre DOX e beta ciclodextrina foram otimizadas sem restrições no nível de teoria B97D/6-31G(d,p). Duas orientações para a DOX foram consideradas (head e tail). Paralelamente, essas orientações foram consideradas para o composto de inclusão formado entre a TC1 e a beta ciclodextrina (BCD). Os dados foram obtidos para vácuo e fase condensada. As estruturas otimizadas dos compostos de inclusão foram dispostas na Figura 1. Para a obtenção das quantidades termodinâmicas foram realizados cálculos de frequências vibracionais, o que para esse tipo de sistema, implica em enorme custo computacional. Os dados foram dispostos na Tabela 1. A energia de interação, ou seja, o dado obtido sem correção térmica, é usualmente classificado como dado obtido para vácuo (ΔE). Essa quantidade implica somente na interação entre as espécies que formam o sistema supramolecular. Nota-se, a partir da análise da Tabela 1 que a formação dos compostos de inclusão se mostrou favorável, para os dois compostos, considerando as orientações head e tail. Os valores muito negativos sugerem que a conformação head é a mais favorável. Os valores em fase gás (dados com correções térmicas, ou seja, ΔG0), indicam que as associações head produzem maior quantidade de produto quando o equilíbrio é considerado. A inclusão do solvente sugere que apenas a associação head é esperada em quantidade significativa para os compostos de inclusão investigados. As associações tail apresentaram valores positivos de energia livre de Gibbs em solução (0,9 e 21,4 kcal/mol, para DOX@BCD E TC1@BCD, respectivamente). Essas associações, de acordo com os dados obtidos, não são esperadas em solução. Nota-se que DOX forma composto de inclusão mais estável que TC1.

Doxiciclina, tetraciclina e beta ciclodextrina (esquerda). Estruturas otimizadas no nível B97D/6-31G(d,p) dos compostos de inclusão estudados.

Conclusões

No presente trabalho foram realizados cálculos de interação entre a beta ciclodextrina e os compostos doxiciclina e tetraciclina. As associações head e tail foram investigadas no nível de teoria B97D/6-311++(2d,p), no escopo da Teoria do Funcional de Densidade. Foi determinado que não são esperadas associações tail em solução para os compostoso investigados. Além disso, doxiciclina forma composto de inclusão mais favorável que tetracilcina em soução tendo para esses compostos, com orientação head, os valores de -12,9 e -3,6 kcal/mol para energia livre de Gibbs em solução, respectivamente.

Agradecimentos

Os autores agradecem as agencias de fomento FAPEMIG, CNPq e CAPES pelo apoio e ao Núcleo de Estudos em Química Computacional (NEQC/UFJF) pelo uso de recursos computaciona

Referências

CHOPPARA, I; ROBERTS, M."Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance." Microbiology and molecular biology reviews 65.2 (2001): 232-260.
COELHO, M.; PIN, C; FERRAZ, M."Efeito da doxicilcina e da minociclina em células oesteoblasticas humanas: estudos in vivo". Revista da Faculdade de Ciências da Saúde 5 (2008).
FRISCH, M. J. . et al. Gaussian 09, 2009.
GRIMME, S. Semiempirical GGA-Type Density Functional Constructed with a Long-Range Dispersion Correction. Journal of Computational Chemistry v. 16, 2006.
KOGAWA, Ana Carolina et al. Increasing doxycycline hyclate photostability by complexation with β-cyclodextrin. Aaps Pharmscitech, v. 15, n. 5, p. 1209-1217, 2014.
KOGAWA, Ana Carolina; SALGADO, Hérida Regina Nunes. Quantification of doxycycline hyclate in tablets by HPLC–UV method. Journal of chromatographic science, p. bms190, 2012.
KUMMERER, K. "Antibiotics in the aquatic environment–a review–part I." Chemosphere 75.4 (2009): 417-434.
YUE, Isaac C. et al. A novel polymeric chlorhexidine delivery device for the treatment of periodontal disease. Biomaterials, v. 25, n. 17, p. 3743-3750, 2004.