Encapsulamento do fármaco cilostazol em beta-ciclodextrina

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Físico-Química

Autores

Salvini, D.V. (UNIOESTE/CASCAVEL) ; Bunhak, E.J. (UNIOESTE/CASCAVEL) ; Lobo, V.S. (UTFPR/TOLEDO) ; Rosa, M.F. (UNIOESTE/TOLEDO)

Resumo

O cilostazol (cilo) é um ativo farmacêutico empregado no tratamento de AVC's inibindo a agregação plaquetária. Um dos principais problemas apresentados por este fármaco é sua baixa solubilidade em água. As ciclodextrinas (CD) são oligossacarídeos de glicose que apresentam em sua estrutura uma cavidade lipofílica e um exterior hidrofílico, sendo portanto excipientes adequados para o aumento da solubilidade de moléculas pouco solúveis em água pelo processo de complexação por encapsulamento. Este trabalho relata alguns experimentos preliminares da utilização de beta-cilcodextrina (bCD) como excipiente para o aumento da solubilidade do cilo em água. Os resultados observados até o momento são animadores, pois verifica-se um aumento da absorbância da solução aquosa de cilo na presença de bCD.

Palavras chaves

solubilidade; biodisponibilidade; complexo de inclusão

Introdução

O cilostazol (6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-diidro-2(1H)-quinolinona, C20H27N5O2, massa molar de 369,46 g mol-1), daqui em diante denominado somente cilo, é um fármaco utilizado pela medicina na prevenção de novos acidentes vasculares cerebrais, nas vasculopatias ateroscleróticas ou diabéticas e na claudicação intermitente. Ele atua inibindo a fosfodiesterase III causando aumento de AMP cíclico, o que resulta em inibição reversível da agregação plaquetária e relaxamento da musculatura lisa vascular, o que causa vasodilatação periférica. Este ativo apresenta-se na forma de cristais brancos a quase brancos ou pó cristalino facilmente solúvel em etanol e metanol e praticamente insolúvel em água, ácido clorídrico 0,1 N e hidróxido de sódio1. Sua baixa solubilidade em água exige que sua dose usual seja de 100 mg, via oral, duas vezes ao dia, tornando-se uma desvantagem à adesão ao tratamento. As ciclodextrinas (CD)[2] são oligossacarídeos cíclicos de glicose amplamente utilizados na indústria farmacêutica com a finalidade de aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água. Estruturalmente as ciclodextrinas assemelham-se a cones truncados, apresentado, portanto, em sua estrutura, uma cavidade que pode acomodar diferentes moléculas. Por apresentar um interior lipofílico e um exterior hidrofílico, a complexação por inclusão de moléculas orgânicas pode acarretar no aumento da solubilidade em água destas moléculas. O objetivo deste trabalho é verificar a influência da beta-ciclodextrina (bCD) na solubilidade em água do ativo cilostazol, determinando a estequiometria do complexo de inclusão e os parâmetros termodinâmicos deste processo.

Material e métodos

O ativo cilostazol foi gentilmente cedido pela empresa Prati-Donaduzzi Medicamentos Genéricos Ltda. Todos os solventes utilizados neste estudo, metanol e clorofórmio, foram de grau analítico, e a água bidestilada. Inicialmente foi feito um estudo da influência da bCD na solubilidade do cilo em função do tempo de agitação. Para tal preparada uma solução estoque de cilo solubilizando-se 3g do ativo em 100 mL de clorofórmio ([cilo] = 8,12 x 10^-2 mol L-1) e uma solução de bCD solubilizando-se 56,7 mg em 50 mL de água ([bCD] = 1 10^-3 mol L-1). Em seguida foram transferidas três alíquotas de 1mL da solução estoque de cilo para quatro balões volumétricos de 10 mL. Após a evaporação do solvente foram adicionados 5 mL da solução estoque de bCD em dois balões e o volume completado com água. Nos outros três balões só foi adicionado água. Os balões foram sonicados por 10 min e mantidos sob agitação mecânica, sendo adquiridos os espectros de absorção nos períodos de 24 e 48h. Para o estudo da influência da concentração de b-CD na solubilidade do ativo foram transferidas alíquotas de 1 mL da solução estoque de cilo para 5 balões de 10 mL, sendo adicionado a cada um deles volumes crescentes da solução estoque de bCD (0, 2, 6 , 8 e 10 mL), submetidos a sonicação, mantidos sob agitação mecânica por 24h e adquiridos os espectros de UV-vis. Para o estudo de job plot foi preparada uma solução estoque de cilo em metanol na mesma concentração da solução estoque de bCD (xg cilo em 50 mL de metanol). Foram preparadas seis soluções variando-se as proporções de cilo e bCD de forma que o somatório das concentrações fossem idênticos em todos os balões. Os espectros de UV-vis foram adquiridos em um espectrofotômetro Shimadzu UV-1800.

Resultado e discussão

Para se verificar se a presença de bCD ocasionava o aumento da solubilidade do cilo em água, foi realizado um experimento onde se comparava a absorbância da solução aquosa de cilo na ausência e na presença de bCD. Investigou-se também neste experimento se o tempo de contato entre o cilo e bCD possuía algum efeito na absorbância. Na Figura 1 observa-se que o máximo de absorbância da solução contendo bCD sofre um efeito hipercrômico, independente do tempo de agitação. Observa-se também que após 48h ocorreu um aumento da absorbância em relação à amostra que permaneceu 24h. Com este experimento podemos verificar que a presença de bCD aumenta a concentração de cilo disperso no meio, comprovando experimentalmente que ocorre o encapsulamento do fármaco na cavidade da bCD. Na Figura 2 temos o resultado do ensaio de solubilidade fase como proposto por Higuchi & Connors [3]. Observa-se que a absorbância de cilo aumenta linearmente com o aumento da concentração de bCD, um indicativo da formação de complexos do tipo AL com estequiometria 1:1. A constante de estabilidade aparente foi calculada a partir do gráfico da concentração de cilo vs concetração de bCD (Figura 2 detalhe), de acordo com a expressão: Kc = coef. angular/S0 (1-coef. angular), onde S0 é a solubilidade intrinseca do cilo, ou seja, a solubilidade em água na ausência de bCD. O valor calculado de Kc foi de 1119,7 L mol-1, indicando que o complexo se forma com facilidade.

Espectros de absorção do cilo na presença de bCD em função do tempo de agitação.


Espectros de absorção do cilo em função da concentração bCD e no detalhe o gráfico do máximo de absorbância do cilo em função da concentração de bCD

Conclusões

Pode-se verificar pelos experimentos realizados que ocorre o encapsulamento do ativo cilostazol na cavidade da ciclodextrina, sendo a constante de estabilidade aparente (Kc) de 1119,7 L mol-1. Conclui-se portanto que a ciclodextrina pode ser empregada na melhora da solubilidade do cilostazol, aumentando sua biodisponibilidade.

Agradecimentos

Os autores agradecem a si mesmos, pois não tiveram qualquer suporte para a realização deste trabalho.

Referências

[1] http://www.medicinanet.com.br/bula/8081/cilostazol.htm. Acesso em 31 de agosto de 2017.
[2] Kurkov, S. V. & Loftsson, T. Cyclodextrins. Int. J. Pharm. 2013, v. 453, p. 167-180.
[3] Higuchi, T. & Connors, K. A. Phase-solubility techniques. Adv. Anal. Chem. Intrum. 1965, vol. 4, 117-212.