Síntese de complexos de paládio(II) com ligante isonicotinamida: avaliação de sua atividade tuberculostática.

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Inorgânica

Autores

Stevanato, A. (UNIVERSIDADE TECNOLÓGICA FEDERAL DO PARANÁ) ; Mauro, A.E. (INSTITUTO DE QUÍMICA - UNESP ARARAQUARA) ; Leite, C.Q.F. (FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS - UNESP ARARAQ) ; Pavan, F.R. (FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS - UNESP ARARAQ)

Resumo

O trabalho teve como objetivo a síntese de compostos de paládio(II), utilizando N,N-dimetilbenzilamina (dmba), KCl, KBr, KNCO e NaN3 para formação das espécies precursoras: [Pd(dmba)(μ-X)]2, X = Cl-, Br-, NCO- e N3-. O ligante isonicotinamida (isn) foi escolhido devido à sua semelhança estrutural com a isoniazida, droga utilizada contra a tuberculose. Os compostos foram caracterizados por espectroscopia vibracional no infravermelho, inferindo-se a coordenação do centro metálico ao nitrogênio imínico do ligante isn, além da análise termogravimétrica. Os complexos obtidos e os ligantes dmba e isn, foram submetidos a ensaios frente à inibição do crescimento de Mycobacterium tuberculosis. Os complexos apresentaram CIM inferior à droga padrão, exceto o complexo contendo NCO-.

Palavras chaves

COMPLEXOS DE PALÁDIO(II); ISONICOTINAMIDA; TUBERCULOSE (TB)

Introdução

A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa grave, causada por uma bactéria, afeta principalmente os pulmões. Está doença associada a fatores comportamentais que podem causar vulnerabilidade ao organismo, principalmente risco para pacientes com o vírus HIV (CICILLINI, 2008), já que estes apresentam imunológico debilitado. Atualmente acarreta a morte de aproximadamente 1,6 milhões de pessoas a cada ano e estima-se que o número de casos de tuberculose no Brasil seja de um milhão (JANIN, 2007). A pirazinamida (PZA) é uma importante droga usada para o tratamento da tuberculose que juntamente com a isoniazida (INH), rifampicina (RPM) e o etambutol, é responsável por matar os bacilos resistentes da tuberculose durante a fase inicial da quimioterapia (ZHANG, MITCHISON, 2003; SOMOSKOVI et al, 2004). Apesar da melhoria na quimioterapia, o controle da tuberculose é gravemente afetado pela resistência do Mycobacterium tuberculosis às drogas desenvolvidas. A terapia é longa e, devido aos efeitos colaterais da quimioterapia, uma parte considerável dos pacientes não completa o longo tratamento (PIVETTA, 2004). Por estes e outros problemas como infecções oportunistas causadas por micobactérias ou vírus, se faz necessário buscar novas drogas sintéticas, mais eficazes e menos tóxicas, reduzindo o tempo de tratamento e os efeitos colaterais (SOUZA, VASCONCELOS, 2005). Desta forma, foram realizados testes da atividade antimicobacteriana in vitro frente o Mycobacterium tuberculosis H37Rv, com complexos de paládio(II) contendo isonicotinamida como ligante. A isonicotinamida é um derivado da piridina com um grupo amido (-CONH2) na posição γ e possui propriedades anti- tuberculostática, anti-pirética, fibrinolítica e anti-micobacteriana (TREU FILHO et al, 2006).

Material e métodos

Síntese dos compostos de coordenação Inicialmente 15 mL da solução metanol/acetona (2:1) foram adicionadas aos complexos precursores [Pd(dmba)(μ-X)]2, X = Cl-, Br-, N3- e NCO-, havendo a formação de suspensões amarelas. Em seguida, solubilizou-se isonicotinamida com 5 mL de metanol e esta foi adicionada lentamente às suspensões. Estas permaneceram sob agitação magnética constante por 1 h, finda a qual seus volumes foram reduzidos até secura. Os sólidos resultantes foram solubilizados em 10 mL de metanol/acetona (2:1) a solução foi filtrada e adicionado pentano. Os produtos formados [Pd(dmba)(X)(isn)], X = Cl- (C1), Br- (C2), N3- (C3), NCO- (C4) apresentaram coloração branca. Testes Microbiológicos para Determinação da Concentração Inibitória Mínima (CIM) frente às cepas padrões do Mycobacterium tuberculosis H37Rv Foi preparada uma mistura 1:1 v/v contendo Azul de Alamar e solução de Tween 80 a 10%. Esta mistura foi preparada imediatamente antes da adição aos orifícios da microplaca (SATO, 2003). Preparação da suspensão bacteriana Foi transferida uma alçada de bactérias, proveniente do meio de LJ, para um tubo de ensaio contendo esferas de vidro e 0,50 mL de água destilada estéril (120 ºC em autoclave). Após agitação para a desagregação da massa celular, adicionou-se um volume 2,0 – 3,0 mL de água estéril. Após nova agitação, gotas desta suspensão foram transferidas para outro tubo contendo água até turvação equivalente à escala McFarland nº 1. A partir desta suspensão, foram feitas diluições sucessivas até obtenção das diferentes diluições da suspensão (SATO, 2003).

Resultado e discussão

Analisando os espectros no IV dos compostos, evidenciou-se a presença do ligante isonicotinamida (isn) e esta comporta-se como ligante monodentado. Estas evidências são decorrentes do aparecimento de bandas na região de 3349-3184 cm-1, originadas dos estiramentos assimétrico e simétrico (N–H) da isn, além do estiramento (CO) do grupo amida entre 1689-1662 cm-1. A isonicotinamida coordena-se ao Pd(II) através do nitrogênio piridínico, devido ao deslocamento de aproximadamente 50-70 cm-1, para freqüências mais altas da respiração do anel (φ) em relação ao ligante livre (993 cm-1) (AHMET, YURDAKUL, ÍDE, 2006). Estes resultados apontam para uma geometria quadrado planar do Pd(II), havendo a coordenação dos pseudohaletos de forma terminal, e o ligante dmba ligando-se através dos átomos de carbono e nitrogênio. As curvas termogravimétricas das espécies obtidas mostram decomposições consecutivas em duas e três etapas, levando a formação de paládio metálico após atingir a temperatura aproximada de 800 ºC, no qual o PdO anteriormente originado sofre decomposição. [Pd(dmba)(Cl)(isn)] (C1) > [Pd(dmba)(Br)(isn)] (C2) > [Pd(dmba)(NCO)(isn)] (C3) > [Pd(dmba)(N3)(isn)] (C4). A análise da atividade tuberculostática mostra que os valores de CIM para todos os complexos foram inferiores aos dos ligantes livres e dos sais de pseudohaletos; exceção feita ao complexo [Pd(dmba)(NCO)(isn)] (C3). Os resultados obtidos também foram comparados ao da pirazinamida (PZA), droga utilizada no tratamento da tuberculose, e que apresenta um CIM entre 50-100 μg/mL. Todos os ciclopaladados, exceto o C3, apresentaram CIM inferiores ao da pirazinamida.

Conclusões

Os compostos sintetizados [Pd(dmba)(X)(isn)] foram caracterizados por espectroscopia vibracional na região do infravermelho e esta técnica permitiu inferir sobre o modo de coordenação dos pseudohaletos, já que suas bandas estão em uma região bastante limpa do espectro. O estiramento assimétrico dos pseudohaletos mostra a coordenação terminal dos mesmos ao centro metálico, além da coordenação do nitrogênio piridínico da isn ao centro metálico, já o ligante dmba coordenou-se pelos átomos de carbono e nitrogênio, sendo assim, compostos com geometria quadrado-planar ao redor do paládio(II).

Agradecimentos

Ao Instituto de Química da UNESP - Araraquara, à Faculdade de Ciências Farmacêuticas da UNESP - Araraquara e ao CNPq pelo suporte financeiro.

Referências

AHMET, A.; YURDAKUL, S.; ÍDE, S. Synthesis and vibrational spectroscopic studies of isonicotinamide metal(II) halide complexes. J. Mol. Struct., v. 783, p. 79-87, 2006.

CICILLINI, F. Tuberculose avança em 23 cidades da região. Folha de S. Paulo, São Paulo, 31, mar. 2008. Ribeirão, C1.

JANIN, Y. L. Antituberculosis drugs: ten years of research. Bioorg. Med. Chem., v. 15, p. 2479-2513, 2007.

PIVETTA, M. Ferro na tuberculose. Pesquisa FAPESP, n. 97, p. 32-37, 2004

SATO, D. N. Avaliação rápida do perfil de sensibilidade do agente da tuberculose às drogas sintéticas ou extratos vegetais empregando Mycobacterium tuberculosis contendo o gene da luciferase. 2003. 75 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia) – Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, Araraquara.

SOMOSKOVI, I.; WADE, M. M.; SUN, Z.; ZHANG, Y. Iron enhances the antituberculous activity of pyrazinamide. J. Antimicrob. Chemother., n. 53, p. 192-196, 2004.

SOUZA, M. V. N.; VASCONCELOS, T. R. A. Fármacos no combate à tuberculose: passado, presente e futuro. Quím. Nova, v. 28, n. 4, p. 678-682, 2005.

TREU FILHO, O.; PINHEIRO, J. C.; COSTA, E. B.; KONDO, R. T.; SOUZA, R. A.; NOGUEIRA, V. M.; MAURO, A. E. Theoretical and experimental study of the infrared spectrum of isonicotinamide. J. Molec. Struct.: Theochem., v. 763, p. 175-179, 2006.

ZHANG, Y.; MITCHISON, D. The curious characteristics of pyrazinamide: a review. Int. J. Tuberc. Lung Dis., v. 7, n. 1, p. 6-21, 2003.