SÍNTESE DE COMPLEXOS DE COBRE(II) E DE ZINCO(II) A PARTIR DA 2-HIDRÓXIBENZALDEÍDO-GUANILHIDRAZONA

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Iniciação Científica

Autores

Vicente, G.C. (UNIPAMPA) ; Soares, J.O. (UNIPAMPA) ; Rodrigues, T.L. (UNIPAMPA) ; Kazmirski, J.A.G. (UFSM) ; Pereira, C.M.P. (UFPEL) ; Martins, T.L.C. (UNIPAMPA)

Resumo

Complexos de metais têm ganhado atenção crescente como potenciais produtos para uso como metalofármacos quimioterapêuticos. Guanilhidrazonas são conhecidas por apresentarem uma série de atividades biológicas, incluindo atividades antitumorais. No presente trabalho descrevemos a síntese de complexos de cobre (II) e de zinco (II) com guanilhidrazonas derivadas do 2- hidróxibenzaldeído.

Palavras chaves

Guanilhidrazonas; Metalofármacos; Cobre, Zinco

Introdução

Compostos orgânicos e produtos naturais são muito utilizados na química medicinal, nas últimas décadas os complexos de metais têm recebido atenção como possíveis produtos de uso como fármacos quimioterapêuticos. A cisplatina é um exemplo significante, pois é efetiva no tratamento de câncer apesar do uso limitado, causa sérios efeitos colaterais e é bioindisponível via oral. Essas desvantagens levam à busca de complexos inorgânicos antitumorais com propriedades farmacológicas melhores (Zhang e Lippard, 2003). As especificidades necessárias aos fármacos são sempre debatidas e complexos metálicos podem ser projetados visando interações em locais específicos de moléculas-alvo biológicas. Nos compostos orgânicos complexados em metais, este pode coordenar os ligantes ajustando configurações tridimensionais precisas, com melhores interações e aumentando a especificidade. Tiossemicarbazonas e alguns de seus complexos metálicos têm atividades antitumorais. Complexos de cobre com ligantes saliciltiossemicarbazonas foram testados in vitro em células leucêmicas humanas U937, observando-se a inibição de cerca de 40% da proliferação celular em concentração de 0,3 e 0,5 µg/mL e não foram observadas a fragmentação do DNA e a apoptose nessas concentrações (Belicchi Ferrari, M. et al., 1999). Guanilhidrazonas têm estrutura análoga aos compostos já citados e são conhecidas por terem uma série de atividades biológicas, como anti-hipertensivos (Foye et al., 1990) como o fármaco Guanabenz®, e antitumorais (Chourasiya, S.S. et al.,2016; Andreani et al., 2011). Estes compostos são pouco estudados com a formação de complexos metálicos (Freedlander, B. L. et al., 1958). Neste trabalho discutimos a síntese de complexos de cobre(II) e de zinco(II) com 2-hidróxibenzaldeído- guanilhidrazonas.

Material e métodos

Síntese da guanilhidrazona (GH) (2): 5 mmol de 2-hidróxibenzaldeído (1) e 5,2 mmol de cloridrato de aminoguanidina foram dissolvidos em etanol (20mL) juntamente com duas gotas de HCl (Conc.) e submetidos a agitação magnética sob refluxo por ~24h. A reação foi acompanhada por cromatografia em camada delgada (CCD) em hexano: acetato de etila (10%) para monitoramento do consumo do aldeído de partida. Ao fim desse período o solvente foi rotaevaporado e o sólido resultante (cristais) foi suspendido em acetona. Os cristais remanescentes foram filtrados, lavados com água e levados à estufa para a secagem dos solventes excedentes. Os cristais obtidos apresentaram ponto de fusão na faixa de 219-222 0C e a estrutura foi confirmada por GC/MS. Obteve-se o produto (ligante) em rendimento de 98%. Síntese do complexo de cobre(II) (3): Em balão de uma boca de 50mL, foram adicionados 1 mmol de 2-hidróxibenzaldeído-guanilhidrazona (2) dissolvida em 15mL de metanol e adicionou-se 1 mmol de acetato de cobre Cu(OAc)2.H2O. A reação foi submetida a temperatura de refluxo e agitação magnética por aproximadamente 24h. As reações foram acompanhadas por CCD. Após o período houve a formação de novos cristais, os quais foram filtrados, lavados com metanol (5x10mL) para retirar o aldeído remanescente e água deionizada (5x10mL). Os cristais obtidos foram secos em estufa e pesados, obtendo-se um rendimento de 48%. O preparo do complexo de zinco (II) (4) seguiu os mesmos passos e estequiometrias anteriores, utilizando-se do acetato de zinco Zn(OAc)2.2H2O como reagente de partida. O precipitado foi obtido com rendimento de 45%. Os complexos metálicos foram investigados por ponto de fusão, IV e TGA.

Resultado e discussão

Os cálculos de rendimento, proposta de formação e coordenação dos complexos com guanilhidrazonas são baseados nas referências de Belicchi Ferrari (1999) e de Enyedy (2012) para cobre e zinco, respectivamente. Observa-se a formação ON-Cu formando um anel de 6 membros e a coordenação NS-Cu formando um segundo anel de cinco membros (FIG.2). Nos complexos formados por tiossemicarbazonas (TSC), o ligante possui um grupo funcional adicional, formando-se complexos tridentados do tipo (O,N,S-Metal) (Belicchi Ferrari, M. et al., 1999). A presença de um grupo OH fenólico em uma posição quelatável, como no 2-hidróxibenzaldeído, proporciona uma coordenação diferente e favorável aos íons metálicos mais “duros” que preferem átomos doadores como oxigênio (Enyedy, E. A. et al., 2012). Kurdekar e colaboradores (2011) sintetizaram complexos tridentados análogos às guanilhidrazonas do tipo ONN-metal (Cu e Zn), com a geometria ao redor do metal sendo octaédrica. Os dados publicados revelam a formação de complexos com apenas uma estequiometria metal/ligante de 1:1, o que parece corroborar com os nossos resultados. Inicia-se a caracterização dos compostos com o ponto de fusão da guanilhidrazona 2, na faixa de [219-222°C] e dos acetatos dos metais, Cu(OAc)2.H2O [115°C] e Zn(OAc)2.2H2O [237°C], foi possível diferenciar os compostos formados nas reações. O complexo GH:Cu (1:1) (3) de coloração verde escuro, p.f.=[227-230°C]; e o GH:Zn (1:1) (4) de coloração branco, p.f.=[285-290°C](315°C dec.). Investigou-se também reações com as proporções estequiométricas 2:1 (GH:M(AcO)2). Observou-se as mesmas faixas de ponto de fusão para os precipitados obtidos nas reações, sendo 224-226°C para GH:Cu (2:1) e 282-290°C (309°C dec.) para GH:Zn (2:1), sendo assim não houve alteração significativa nos valores.

Fig.1: Guanilhidrazona (2) e Tiossemicarbazona (5) derivadas do 2-hidróxibenzaldeído (1) e dos complexos de Cu (6) e Zn (7)(Enyedy, E.A. et al., 2012)

Conclusões

Obteve-se nesse trabalho dois complexos metálicos candidatos a metalofármacos, ao agregarmos guanilhidrazonas e metais com reconhecidas atividades biológicas. Os rendimentos dos complexos formados, GH:Metal (1:1), são baixos. Porém o uso de outros sais dos metais poderá melhorar os rendimentos, bem como o uso da guanilhidrazona em sua forma tautomérica básica (Chourasiya, S.S. et al., 2016) e o controle do pH reacional. As análises de IV e TGA serão descritas com maiores detalhes e a total caracterização dos complexos obtidos será estudada por outras técnicas de análises, como RMN de 1H e 13C.

Agradecimentos

PROPESQ-UNIPAMPA, Laboratório GEPEAQ-UNIPAMPA.

Referências

Andreani, A.; et al. Imidazo [2,1-b]thiazole guanylhydrazones as RSK2 inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 46, 4311-4323, 2011.
Belicchi Ferrari, M. et al. Synthesis, structural characterization and biological activity of helicin thiosemicarbazone monohydrate and a copper(II) complex of salicylaldehyde thiosemicarbazone. Inorg. Chim. Acta, 1999, 286(2), 134-141.
Chourasiya, S.S. et al. On the Azine-Hydrazone Tautomerism of Guanylhydrazones: Evidence for the Preference Towards the Azine Tautomer. J. Org. Chem., Just Accepted Manuscript, 2016, DOI: 10.1021/acs.joc.6b01258.
Enyedy, É.A. et al. Complex-Formation Ability of Salicyl-aldehyde Thiosemicarbazone towards ZnII, CuII, FeII, FeIII and GaIII Ions. Eur. J. Inorg. Chem. 25, 4036-4047, 2012.
Foye, W.O.; et al. Synthesis and biological activity of guanylhydrazones of 2- and 4-pyridine and 4-quinoline carboxaldehydes. J. Pharm. Sci., v.79, n.6, p 527-530, 1990.
Freedlander, B. L. et al. Carcinostatic Action of Polycarbonyl Compounds and Their Derivatives: III. Hydroxymethylglyoxal Bis(guanylhydrazone). Cancer Res. 1958, (18), 1286-1289.
Kurdekar, G.S.; Puttanagouda, S.M.; Kulkarni, N.V.; Budagumpi, S.; Revankar, V.K.; Med. Chem. Res. 20, 421, 2011.
Zhang, C.X.; Lippard, S.J. New metal complexes as potential therapeutics. Curr. Opin. Chem. Biol., 2003, 7(4), 481-489.