USO DE NANOCÁPSULAS NO PROCESSO DE OBTENÇÃO DE GRÂNULOS DE FENITOÍNA

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Materiais

Autores

Oliveira, E.G. (UFRGS) ; Guterres, S.S. (UFRGS) ; Pohlmann, A.R. (UFRGS) ; Beck, R.C.R. (UFRGS)

Resumo

O uso de nanocápsulas na produção de grânulos de fenitoína pode ser uma estratégia para melhorar as propriedades de pós, bem como modular a liberação do fármaco. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência de uma suspensão de nanocápsulas na obtenção de grânulos em leito fluidizado. As nanocápsulas e os respectivos grânulos redispersos mostraram teor (0,225 mg/mL) e tamanho (162 e 723 nm, respectivamente). O perfil de liberação da fenitoína a partir de nanocápsulas foi prolongado em relação à solução etanólica e, a partir dos grânulos, o mesmo apresentou uma fase lenta, semelhante à das nanocápsulas, e outra mais rápida. Portanto, o uso destas para obtenção de grânulos é uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de novas formas sólidas de liberação de fármacos.

Palavras chaves

nanocápsulas; grânulos; fenitoína

Introdução

O processo de granulação pode melhorar as propriedades do pó, tais como fluxo, densidade e compressibilidade, facilitando a produção de cápsulas e comprimidos (SCHAAFSMA et al., 2000), bem como a dissolução de fármacos pouco solúveis, aumentando sua biodisponibilidade (BOSE et al., 2012). A fenitoína foi utilizada como fármaco modelo de classe II, de baixa solubilidade (0,02 mg/mL) e alta permeabilidade, apresentando solubilidade pH-dependente que pode levar a sua precipitação no meio gastrointestinal, dependente do pH da formulação (ALVAREZ-NÚÑEZ et al., 1999). Anteriormente, Friedrich e colaboradores (2012) propuseram a secagem de nanocápsulas de núcleo lipídico, em forma de grânulos, pela técnica de granulação por via úmida. Diante disso, o uso de nanocápsulas, como líquido aglutinante, pode ser uma boa estratégia tecnológica para melhorar as características físico-químicas de grânulos obtidos em leito fluidizado, bem como modular a liberação de fármacos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência das nanocápsulas no processo de obtenção de grânulos de fenitoína para redispersão aquosa quanto à distribuição do tamanho de partícula, pH da formulação, teor e liberação do fármaco.

Material e métodos

As nanocápsulas de fenitoína foram preparadas pelo método de deposição interfacial do polímero pré-formado (VENTURINI et al., 2011). O polímero (1 g), o Span 60 (0,385 g), o óleo de semente de uva (1,65 mL) e a fenitoína (0,0250 g) foram solubilizados em acetona. Em paralelo, o Lipoid S75 foi solubilizado em etanol, e adicionado à etapa anterior. Em seguida, a fase orgânica foi injetada na aquosa, constituída por Tween 80 (0,77 g) e água. A suspensão de nanocápsulas foi evaporada até o volume de 100 mL. Posteriormente, estas foram revestidas por uma solução de quitosana (0,6%) e utilizadas como aglutinante na produção de grânulos de fenitoína em leito fluidizado (Glatt Maschinen & Apparatebau AG, Suíça). Em uma etapa anterior à granulação, o fármaco foi misturado à maltodextrina (diluente) através de mistura simples, e os seguintes parâmetros foram utilizados durante o processo: temperatura de entrada (80°C), fluxo de ar de secagem (10-13 m3/h), pressão de atomização (0,7 bar) e fluxo de alimentação (0,1 g/min). As nanocápsulas (PH-LNC) e os respectivos grânulos redispersos em água (PH-LNC-G) foram caracterizados quanto à distribuição do tamanho de partícula por difração a laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments, Reino Unido), ao pH medido através de um potenciômetro (DM-22, Digimed, Brasil) e ao teor de fenitoína, obtido a partir da extração de PH-LNC em acetonitrila e PH-LNC-G em acetonitrila:água (50:50), quantificado por cromatografia líquida (Shimadzu, LC-20A, Japão). Os perfis de liberação da fenitoína foram estudados empregando a técnica do saco de diálise, em meio intestinal simulado, a partir de uma solução etanólica de fenitoína, de uma suspensão de nanocápsulas e uma redispersão aquosa dos grânulos de fenitoína contendo nanocápsulas.

Resultado e discussão

As suspensões de nanocápsulas apresentaram características nanométricas adequadas para o processo de granulação em leito fluidizado, com distribuição de tamanho de partícula monomodal (D[4,3]: 162 nm), estreita polidispersão (SPAN:1,45), pH (4,15) e teor de 0,225 mg/mL. Além disso, a maltodextrina foi escolhida como diluente para obtenção dos grânulos de acordo com estudos prévios (TAKEITI; KIECKBUSCH; COLLARES-QUEIROZ, 2008; ZIYANI; FATAH, 2014). O rendimento do processo foi alto (78%) considerando o tamanho do lote e de acordo com o esperado para granulação em leito fluidizado (BOSE et al., 2012). Os grânulos de fenitoína contendo nanocápsulas apresentaram tamanho de partícula (D[4,3]: 103 µm; SPAN: 1,585) maior que o pó da maltodextrina pura (D[4,3]: 50 µm; SPAN: 2,214). Isso ocorreu devido ao processo de crescimento do grânulo que inclui uma fase de nucleação, onde o líquido aglutinante entra em contato com as partículas secas, e sua distribuição pela camada de pó, responsável pela formação de aglomerados (IVESON et al., 2001). Os grânulos foram redispersos em água, apresentando tamanho nanométrico, pH próximo à 5,0, devido à presença de maltodextrina no meio, e teor de 0,225 mg/mL. Em relação à liberação in vitro, a fenitoína não encapsulada foi totalmente liberada no meio em 4 h. O fármaco teve sua liberação prolongada em até 48 h, a partir das nanocápsulas. Por outro lado, os grânulos redispersos apresentaram um perfil sustentado até 12 h, semelhante ao observado na fase inicial das nanocápsulas, seguido de uma liberação gradual, atingindo 100% de fármaco após 48 h. Isso pode ser explicado pela desagregação dos microaglomerados contendo nanocápsulas, a partir de 12 h, aumentando a velocidade de dissolução do fármaco no meio.

Conclusões

Os grânulos de fenitoína preparados com nanocápsulas foram obtidos por leito fluidizado, os quais apresentaram recuperação do tamanho nanométrico original, após redispersão aquosa, bem como a capacidade de modular a liberação da fenitoína a partir de um perfil com uma fase inicial sustentada, semelhante à das nanocápsulas, e outra fase rápida. Diante disso, o uso de nanocápsulas na obtenção de grânulos é bastante promissor do ponto de vista tecnológico. No entanto, estudos posteriores serão realizados para avaliar a influência das nanocápsulas em outras características como densidade e fluxo.

Agradecimentos

Às agências de fomento (FAPERGS, CAPES e CNPQ), ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas (PPGCF) e à Cristália pela doação da fenitoína.

Referências

ALVAREZ-NÚÑEZ, F. A.; YALKOWSKY, S. H. Buffer capacity and precipitation control of pH solubilized phenytoin formulations. International Journal of Pharmaceutics, v. 185, n. 1, p. 45–49, 1999.
BOSE, S. et al. Application of spray granulation for conversion of a nanosuspension into a dry powder form. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 47, n. 1, p. 35–43, 2012.
FRIEDRICH, R. B. et al. Drying polymeric drug-loaded nanocapsules: the wet granulation process as a promising approach. Journal of Nanoscience and Nanotechnology, v. 10, n. 1, p. 616–621, 2010.
IVESON, S. M. et al. Nucleation, growth and breakage phenomena in agitated wet granulation processes: A review. Powder Technology, v. 117, n. 1–2, p. 3–39, 2001.
SCHAAFSMA, S.H.; VONK, P.; KOSSEN, N.W.F. Fluid bed agglomeration with a narrow droplet size distribution. International Journal of Pharmaceutics, v.193, p.175–187, 2000.
TAKEITI, C. Y.; KIECKBUSCH, T. G.; COLLARES-QUEIROZ, F. P. Optimization of the jet steam instantizing process of commercial maltodextrins powders. Journal of Food Engineering, v. 86, p. 444–452, 2008.
VENTURINI, C. G. et al. Formulation of lipid core nanocapsules. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, v. 375, n. 1–3, p. 200–208, 2011.
ZIYANI, L.; FATAH, N. Use of experimental designs to optimize fluidized bed granulation of maltodextrin. Advanced Powder Technology, v. 25, n. 3, p. 1069–1075, 2014.