Sintese de Derivados Analogos da Edaravona.

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Orgânica

Autores

Martins, C.C. (UFPA) ; Borges, R.S. (UFPA) ; Carvalho, E.S. (UFPA)

Resumo

A edaravona é usada na redução dos efeitos do estresse oxidativo, sendo um antioxidante atuando na remoção dos radicais livres em muitas doenças, dentre as quais o acidente vascular cerebral pós-isquêmico. A metodologia utilizada foi a preparação de derivados usando as reações de ciclização e metilação. O composto final obtido se apresenta como um sólido cristalino com ponto de fusão de 178-181oC (210-211 oC).5 A diferença no ponto de fusão poderia estar relacionada a presença de outro derivado metilado. Os resultados mostraram que um derivado metilado da 3-fenilpirazona foi obtido usando iodometano como agente metilante. A estrutura química do novo composto ainda precisa ser confirmada por métodos espectroscópicos.

Palavras chaves

edaravona; analogos; antioxidante

Introdução

A edaravona (Figura 1) é usada na redução dos efeitos do estresse oxidativo, sendo um antioxidante atuando na remoção dos radicais livres em muitas doenças, dentre as quais o acidente vascular cerebral pós-isquêmico (Tabrizchi.R, 2000). Recentemente este composto foi liberado pelo FDA para ser aplicado no tratamento da esclerose lateral amiotrófica. (FDA aproves drug to treat ALS , 2017). No entanto, este composto apresenta algumas reações adversas, especialmente a nível renal e hepático. Além disso, estes efeitos foram relacionados a baixa estabilidade metabólica da edaravona, restando apenas 23% do composto original após 30 minutos, indicando rápido metabolismo via enzimas do citocromo P-450.3 Assim, nosso grupo estudou o metabolismo teórico da edaravona e mostrou que sua toxicidade pode estar relacionada às propriedades redox de seus derivados oxidados, especialmente um derivado anilínico, resultante da p-hidroxilação aromática. Assim, neste trabalho desenvolver análogos da edaravona, através da técnica de planejamento molecular conhecida como síntese de regioisômeros, através da mudança entre os grupamentos fenil e metil, visando anular o efeito dos derivados p-anilínicos (Carvalho et al, 2017). Esperamos que o novo derivado denominado de isedaravona (FDA aproves drug to treat ALS , 2017) (Figura 1), seja mais estável metabolicamente e menos toxico, quando comparado com a edaravona.

Material e métodos

A metodologia utilizada foi a preparação de derivados usando as reações de ciclização e metilação. O benzoilacetato de etila reagiu com a hidrato de hidrazina produzindo a fenil-pirazolona, que após a reação com o iodometano dissolvido em acetona, catalisado por carbonato de potássio forma o regioisômero da edaravona (FDA aproves drug to treat ALS, 2017 ) (Figura 2).

Resultado e discussão

O composto final obtido se apresenta como um sólido cristalino com ponto de fusão de 178-181oC (210-211 oC). (Carpino, Louis.A, 1958). A diferença no ponto de fusão poderia estar relacionada a presença de outro derivado metilado, uma vez que o intermediário R2 possui cinco tautômeros, podendo sofrer metilação na posição N1, proposta neste trabalho, bem como na posição N2, assim como nas posições C4 ou O5. O mecanismo de reação está sendo avaliado através de cálculos de modelagem computacional. Inicialmente, um estudo de análise conformacional está em execução a fim de determinar a estabilidade de cada um dos intermediários (Figura 3). A estrutura molecular do novo derivado será realizada através do infravermelho e ressonância magnética nuclear.

Conclusões

Os resultados mostraram que um derivado metilado da 3-fenilpirazona foi obtido usando iodometano como agente metilante. A estrutura química do novo composto ainda precisa ser confirmada por métodos espectroscópicos. Novos agentes metilantes podem ser testados. Os mecanismos teóricos estão em fase de elaboração.

Agradecimentos

Ao Programa de Pós Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Pará.

Referências

Carpino, Louis A.; Journal of the American Chemical Society (1958) V80. 4. Nishi, Hiroyoshi; EP 208874 A1 (1987).
Carvalho ES, Santa-Brígida SA, Queiroz AN, Silva JR, Silva OPP, Barros CAL, Borges RS; Chemical Data Collections 7–8 (2017) 51–57.
Paul A. Lapchak and James M. McKim, Jr. CeeTox™ Analysis of CNB-001 a Novel Curcumin-Based Neurotrophic/Neuroprotective Lead Compound to Treat Stroke: Comparison with NXY-059 and Radicut. Transl Stroke Res. 2011 Mar; 2(1): 51–59.
Tabrizchi R; Curr. Opin. Investig, Drugs, 1 (2000), pp. 347–354.
https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm557102.htm