SÍNTESE E RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DE BIOISOSTEROS DA NITROFURAZONA

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Orgânica

Autores

Maia, M.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; Ferreira, L.C.G. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; Borges, R.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ)

Resumo

O bioisosterismo é uma técnica de química medicinal para o planejamento racional de novos medicamentos, sendo um processo especial de modificação molecular principalmente para prever alterações importantes nos processos de biotrasformação, inclusive para o eventual alteração da característica tóxica em relação aos metabolitos. Os derivados não furânicos da NFZ foram preparados através da reação de produção de hidrazona que consiste na reação entre nitrobenzaldeídos e semicarbazidas, suas propriedades físico-químicas foram estudadas utilizando a química teórica para prever o comportamento químico da molécula, relacionadas as suas propriedades de estabilidade e reatividade química. Os compostos apresentaram rendimentos superiores a 90%.

Palavras chaves

Nitrofurazona; Antimicrobianos; Nitroderivados

Introdução

O planejamento e desenvolvimento de novos fármacos é uma área da química farmacêutica que engloba inovação, descoberta, síntese, extração isolamento, identificação de moléculas bioativas, tal como relações entre estrutura química e atividade biológica.1 Os métodos da química medicinal são eficientes para otimizar a potência e o perfil farmacológico das moléculas, visando o planejamento e síntese de moléculas cada vez mais ativas, como biodisponibilidade satisfatória, isento de toxidade e metabolismo adequado ao seu emprego terapêutico.2 O bioisosterismo é uma técnica de química medicinal para o planejamento racional de novos medicamentos, sendo um processo especial de modificação molecular.3 Qualquer substituição bioisostérica deve ser rigorosamente antecipada por uma análise cuidadosa de acordo com o seguinte parâmetro: reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais bioisostericas, principalmente para prever alterações importantes nos processos de biotrasformação, inclusive para o eventual alteração da característica tóxica em relação aos metabolitos.4 A nitrofurazona (NFZ) é ativa contra microorganismos gram- positivos e gram-negativos, salvo de Pseudonomas aeruginosa. Ela foi introduzida na clínica em 1946 para o tratamento de infecção oral na doença de Chagas.5 Seu rápido metabolismo se limita as concentrações que atingem os órgãos e tecidos e que doses repetidas do composto se acumulam no fígado e rins, principalmente, ocorre através do sistema de enzimas do citocromo P-450, em particular pela CP2E1, caracterizada pela abertura do anel com formação de dióxido de carbono e cis-2-buteno-1,4-dial.6 Esse metabolito é considerado citotóxico e pode se ligar irreversivelmente a proteínas e nucleosídeos.7

Material e métodos

Buscando desenvolver derivados mais seguros, três nitroderivados da nitrofurazona foram planejados. Os derivados não furânicos da NFZ foram preparados através da reação de produção de hidrazona que consiste na reação entre nitrobenzaldeídos e semicarbazidas. Suas propriedades físico-químicas foram estudadas utilizando a química teórica para prever o comportamento químico da molécula, relacionadas as suas propriedades de estabilidade e reatividade química. As estruturas das moléculas selecionadas foram construídas e otimizadas com o método semi- empírico, ab initio HF/3-21G* e DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) nos programas computacionais Hyperchem 7.5, ChemOffice e Gaussian 09W. As conformações mais estáveis foram usadas para a obtenção das energias dos orbital de fronteira (HOMO e LUMO). Além disso, os valores do potencial de ionização e afinidade eletrônica foram obtidos segundo as equações 1 e 2, respectivamente.

Resultado e discussão

Os compostos apresentaram rendimentos superiores a 90%. Seus valores de faixa de fusão estão descritos na Tabela 1, os quais apresentam uma variação entre 3 até 7 graus. Os compostos estão em fase de caracterização estrutural por métodos espectroscópicos, tais como infravermelho e ressonância magnética nuclear. Os compostos podem ser potencialmente mais ativos por manterem a estrutura eletrônica contendo um grupo nitro-aromático, com a possibilidade de serem menos tóxicos devido à ausência do grupo furano, conhecido como o grupamento tóxico, devido a sua baixa solubilidade o furano pode ultrapassar membranas biológicas do organismo e ser facilmente absorvido pelos pulmões e intestino. Suas estruturas otimizadas pelo método DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) estão apresentadas na Figura 1. Após uma análise conformacional as propriedades eletrônicas foram calculadas usando a energia dos orbitais de fronteira HOMO e LUMO (Tabela 1) e o potencial de ionização (PI) e a afinidade eletrônica (AE), relacionado a transferência de elétrons (Tabela 2). Os resultados mostraram que os novos derivados apresentam valores similares a nitrofurazona, com maiores valores de desvio padrão para na seguinte ordem, quando observados os valores de potencial de ionização (PI): para > orto > meta-derivado. Enquanto que a afinidade eletrônica (AE) mostrou um resultado diferente: meta > para > orto-derivado.

Conclusões

Os compostos foram produzidos com sucesso. Suas estruturas químicas serão elucidadas através de métodos espectroscópicos tais como infra-vermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono. Suas atividades biológicas e toxicidade serão avaliadas em parceria com diversos grupos de pesquisa, especialmente atividade larvicida e inseticida.

Agradecimentos

Ao Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Pará.

Referências

1 Pancote,C.G.;Cera,T.P.; Toledo,L.G..Planejamento de Fármacos.Revista UNILAGO,v.11,p.137-148,2012.
2 Korolkovas, A. Essentials of Medicinal Chemistry. 2ed. New York: Wiley, 1988
3 Debnath AK, Hansch C. Kim KH, Martin YC. J. Med. Chem., 1993; 36(8):1007-16.
4 Sant’nnna, C. M. R. Métodos de modelagem molecular para estudo e planejamento de compostos bioativos: Uma introdução. Rev. Virtual Quim., 2009.
5 Wermuth CG. Strategies in the search for new lead compounds or original working hypotheses. In: Wermuth CG, editor. The practice of medicinal chemistry. London: Academic; 2006. p.81.
6 Burger, A. A Guide to the Chemical Basis of Drug Design, NY, EUA,. Wiley, 1983; p. 24-29.
7 Lima, L.M.; Barreiro, E, J.Bioisosterism: a useful strategy for molecular modification and drug design.