Síntese de chalconas com potencial atividade biológica para a Doença de Alzheimer

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Orgânica

Autores

Awad, R. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS) ; Aquino, G.L.B.D. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS) ; Queiroz, J.E.D. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS) ; Vidal, H.D.A. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS) ; Machado, I.V. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS) ; Lemes, E.O. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS)

Resumo

As chalconas são um grupo de compostos precursores na biossíntese de flavonóides e constituem uma das maiores classes de compostos naturais abundantes de interesse medicinal. O objetivo desse estudo foi a síntese e purificação de diferentes chalconas, reagindo 4-nitroacetofenonas ou 4- fluoracetofenonas, considerados bons grupos de saída, com diversos benzaldeídos. A pureza das chalconas obtidas foi verificada empregando cromatografia em camada delgada e confirmada por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa e técnica de infravermelho. Ao total, foram sintetizadas 14 chalconas, com rendimentos variados, entre 53-96%. Após a síntese, espera-se testar os compostos derivados de chalconas em placas β-amiloides, marcador principal da Doença de Alzheimer.

Palavras chaves

Flavonóide; 4-nitroacetofenona; 4-fluoracetofenona

Introdução

As chalconas, quimicamente denominadas 1,3-difenil-2-propen-1-ona, se tornaram material de partida para diversos estudos desde o isolamento até a investigação de suas atividades farmacológica. Estas se classificam como cetonas α-β-insaturadas (C=O-C=C), na qual os grupamentos aromáticos estão conectados a três carbonos, referentes a carbonila e a porção olefínica (MARIÑO et al., 2015). Potencial anti-inflamatórios, antifúngicos, antibacterianos, antimaláricos, anti-leishmaniose e atividades antitumorais, antioxidantes, anti-HIV são algumas das propriedades biológicas das chalconas reportadas na literatura (PANCHAL; KUNJADIA; PATEL, 2011; ZERAK et al., 2012; BUKHARI et al., 2013). A gama de propriedades medicinais encontradas nas chalconas são referentes, em grande parte, aos inúmeros substituintes que podem ser inseridos nos dois anéis aromáticos presentes em sua estrutura, que podem resultar em compostos com propriedades farmacológicas distintas. Além disso, as diversidades de benzaldeídos e acetofenonas comerciais fornecem uma variedade estrutural de chalconas (BANDGAR, et al.; 2010). Estudos anteriores relatam que as chalconas, por apresentarem uma fração estruturalmente semelhante à curcumina, que são relatadadas possuindo permeabilidade e afinidade cerebral, são também consideradas compostos com ligação favorável às placas de β-amilóide, servindo como agente de imagem. Além das características estruturais da chalcona como material de partida para atividades biológicas, alguns estudos recentes mostraram que os grupos doadores de elétrons, como os grupos amino, metilamino, dimetilamino, metoxi ou hidroxi desempenham um papel fundamental na afinidade de ligação aos agregados β-amilóide (ONO et al, 2007). Não existem muitos dados a respeito da incidência da doença de Alzheimer no Brasil, entretanto, estima-se que um milhão de pessoas sofram desta doença no país. Há necessidade de aprimorar esses dados, pois a doença aparenta ser subdiagnosticada no território brasileiro (FALCO et al., 2016). De acordo com estudo realizado por Glaugler e colaboradores (2016), no ano de 2015, 84.767 pessoas morreram de doença de Alzheimer. Em 2016, estima-se que cerca de 700 mil pessoas acima de 65 anos terão a doença nos Estados Unidos. O objetivo do trabalho é sintetizar 4-nitrochalconas e 4-fluorchalconas substituidas, para posterior testes in vitro em placas β-amiloide.

Material e métodos

A síntese de chalcona iniciou reagindo acetofenona com aldeído em uma quantidade de 1 ml de etanol absoluto para 1mmol de chalcona, e adicionando KOH sólido até que a mistura reagisse. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a precipitação ou a formação de um sistema bifásico, a mistura reacional foi arrefecida e o sólido foi separado por filtração e recristalização em etanol para gerar as respectivas chalconas. Para verificar a pureza dos produtos foi empregada cromatografia em coluna delgada, utilizando o sistema de solventes hexano/acetato de etila (9:1 e 8:2) e para a confirmação estrutural foi empregada cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG/MS) com a técnica de infravermelho. O cromatógrafo gasoso utilizado é acoplado a um detector de espectrometria de massas da Shimadzu, modelo GCMS-QP2010 Ultra. As alíquotas foram injetadas manualmente, através da utilização de uma seringa de 0,5 ml, foi empregado o Hélio com pureza de 99,999% como gás de arraste, com fluxo de coluna de 1 ml/min-1, temperatura do injetor 250 °C. A temperatura inicial foi de 80°C, isoterma por 3 min, aumentou de 80°C para 280°C a 10°C/min-1 e isoterma por 25 min.

Resultado e discussão

Ao total foram sintetizadas 14 chalconas, sendo 6 delas com 4- nitroacetofenonas e as outras 6 sintetizadas utilizando 4-fluoracetofenonas com 6 benzaldeídos distintos em ambas acetofenonas. A partir dos dados obtidos da síntese, purificação e caracterização das chalconas, nota-se que os diferentes substituintes do composto benzaldeído inseridos apresentaram rendimentos variados, entre 53-96%. Não há uma correlação entre os efeitos eletrônicos dos substituintes e os rendimentos, provavelmente os rendimentos mais baixos são devidos as perdas nos processos de extração, filtração e recristalização das chalconas (Figura 1). Foram realizadas a síntese de chalconas com dimetilaminobenzaldeído e metoxibenzaldeído, consideradas não só ótimos grupos doadores, como também, já relatados como papel fundamental na afinidade de ligação aos agregados β-amilóide em estudos anteriores. A etapa seguinte consitituirá na síntese de compostos derivados das chalconas para o teste em placas β-amilóde. Os espectros de massas e a análise por infravermelho possibilitaram a caracterização de cada chalcona.

Na figura abaixo há o rendimento final obtido de todas as chalconas, que variou entre 53-96%

Conclusões

As chalconas sintetizadas apresentaram rendimentos bons, chegando a 96%, com diferentes benzaldeídos que foram inseridos de acordo com a influência que os mesmos tiveram sobre a reatividade do composto, utilizando grupos atratores ou doadores de elétrons, ou seja, basearam-se naqueles grupos que possuírem melhores condições reacionais. Não houve diferença significativa entre as acetofenonas utilizadas. Posteriormente, esses compostos serão utilizados para teste in vitro de placas β-amiloides como agentes de imagem para o tratamento e diagnóstico da Doença de Alzheimer.

Agradecimentos

A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pelo apoio financeiro concedido para a realização do trabalho e a UEG pela disponibilidade da in

Referências

BUKHARI, S. N. A.; JASAMAI, M.; JANTAN, I.; AHMAD, W. Review of Methods and Various Catalysts Used for Chalcone Synthesis. Mini-Reviews in Organic Chemistry, v. 10, p. 73-78, 2013.

MARIÑO, P. A.; PEREIRA, D. B.; SANTI, G.; SOUZA, R. O. de.; FAORO, D.; OLIVEIRA, L. F. S. de.; MACHADO, M. M.; PAULA, F. R. In vitro and in silico toxicity evaluation of bioactive 4′-aminochalcone derivatives. Drug and Chemical Toxicology, p. 1-6, 2015.

ONO, M.; HARATAKE, M.; MORI, H.; NAKAYAMA, M. Novel chalcones as probes for in vivo imaging of β-amyloid plaques in Alzheimer’s brains. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 15, n. 21, p. 6802-6809, 2007.

PANCHAL, A. D.; KUNJADIA, P. D.; PATEL, P. M. Synthesis and Biological Evaluation of Chalcone Derivatives Linked Triazoles. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, v. 3, n.4, p. 331-337, 2011.

ZERAK, M. L.; XIMENES, V. F.; REGASINI, L. O.; DUTRA, L. A.; SILVA, D. H. S.; FONSECA, L. M.; COELHO, D. MACHADO, S. A. S.; BOLZANI, V. S. 4’-aminochalcones as novel inhibitors of the chlorinating activity of myeloperoxidase. Current Medicinal Chemistry, v. 19, p. 5405-5413, 2012.