Síntese de Híbridos Perilil-Chalconas

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Orgânica

Autores

Mass, E.B. (UFRGS) ; Cecílio, M.S. (UFRGS) ; Vendrusculo, V. (UFRGS) ; Russowsky, D. (UFRGS)

Resumo

A busca por novas moléculas com atividade biológica que permitam o desenvolvimento de novos fármacos é uma atividade permanente na área da Química Medicinal. A partir dessa premissa, foi realizada neste trabalho a síntese de uma série de 5 moléculas híbridas Perilil-Chalconas a partir do (S)-Álcool Perílico e de Flavonoides do tipo Chalcona. A rota sintética utilizada foi bastante simples e eficiente, tanto na preparação das Chalconas como para a formação dos híbridos moleculares através do acoplamento azida- alcino. As moléculas sintetizadas são inéditas e potencialmente bioativas.

Palavras chaves

Híbridos; Chalconas; Álcool Perílico

Introdução

Doenças multifatoriais como o câncer apresentam diferentes condições fisiopatológicas, e cada sintoma é tratado com um fármaco diferente. Nesse contexto, a hibridização molecular pressupõe a preparação de moléculas cuja estrutura é construída a partir da combinação de diferentes farmacóforos de interesse, ligados covalentemente (BÉRUBÉ, 2016). Dessa forma são gerados os Fármacos Multifuncionais, com capacidade de agir concomitantemente sobre diferentes fatores de uma mesma doença (NEPALI et al., 2014). Em geral, o planejamento de novas moléculas híbridas potencialmente bioativas é baseado na escolha de moléculas ou fragmentos moleculares com alguma atividade biológica de interesse já relatada na literatura. As Chalconas, além de serem compostos de fácil preparação, são reconhecidas por sua atividade antitumoral e pelo alto índice terapêutico (CHAUHAN et al., 2014). O (S)-Álcool Perílico também é conhecido por possuir atividade antitumoral contra câncer de pulmão, como mostrado no trabalho de Yureva et al. (2007). Dessa maneira, as informações disponíveis sobre essas moléculas justificam o seu emprego no planejamento dos novos híbridos perilil-chalconas.

Material e métodos

Todos os reagentes usados nesse trabalho foram obtidos de fontes comerciais e foram utilizados sem prévia purificação, exceto os solventes Acetato de Etila, Hexano, Diclorometano e Etanol, que foram destilados previamente ao uso. O acompanhamento das reações foi realizado por CCD e as purificões foram feitas por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando como eluente misturas variáveis de Acetato de etila/Hexano. Inicialmente a O-alquilação de hidroxibenzaldeídos (1a-e) foi realizada com brometo de propargila (2) utilizando K₂CO₃ como base em acetona em refluxo até o término do reagente de partida (cerca de 4 horas). A síntese das Chalconas (5a-e) foi realizada através de uma condensação da Acetofenona (4) com a série de Propargilóxi- Benzaldeídos (3a-e) na presença de NaOH em Etanol à temperatura ambiente por cerca de uma hora. O (S)-Cloreto de Perila (7) foi preparado via reação de Appel, a partir do (S)-Álcool Perílico ([b6) na presença de CCl₄ e PPh₃ em Diclorometano. A preparação da (S)-Azida Perílica (8) foi realizada a partir do (S)-Cloreto de Perila na presença de NaN₃ em DMF. Por fim, as Chalconas e a (S)-Azida-Perílica foram hibridizadas através da reação de cicloadição azida-alcino na presença de CuSO₄.5H₂O/Ascorbato de sódio em meio bifásico de Diclorometano/Água, permitindo a obtenção dos compostos híbridos Perilil- Chalconas (9a-e), que foram purificadas por decantação em hexano. Todos os produtos sintetizados foram caracterizados por Ponto de Fusão, IV, RMN ¹H e RMN ¹³C.

Resultado e discussão

No Esquema 1 é descrita a rota sintética utilizada para a construção dos híbridos Perilil-Chalcona. Inicialmente foram realizadas reações de propargilação de diferentes Hidróxi-Benzaldeídos. Os produtos foram obtidos com rendimentos de 82-95% e suas estruturas foram confirmadas através da análise de RMN ¹H. Os Propargilóxi-Benzaldeídos foram utilizados na preparação de cinco diferentes Chalconas através da condensação com a Acetofenona e os rendimentos obtidos ficaram na faixa de 60 a 82%. Paralelamente foi sintetizada a (S)-Azida Perílica em duas etapas, partindo- se do (S)-Álcool Perílico. Na primeira etapa, foi realizada a reação de Appel para substituir a hidroxila alcoólica para a obtenção do (S)-Cloreto de Perila. A seguir, a substituição do grupo cloreto por um grupo azida foi realizada na presença de NaN₃ em DMF. O rendimento total para as duas etapas foi de 83%. Com os dois precursores em mãos, foram realizadas as reações de cicloadição azida-alcino, que levaram à formação dos anéis 1,2,3-triazólicos como conectores entre o grupo Perilil e as Chalconas. A formação do anel triazólico pôde ser confirmada pelo desaparecimento da banda de estiramento antissimétrico do grupo azida em 2095 cm^-1, no espectro de Infravermelho. No espectro de RMN ¹H, foi observado o aparecimento de um sinal na região de 8,0 ppm, que foi atribuído ao hidrogênio triazólico, o que está de acordo com a formação do composto híbrido. Na Figura 1 podem ser visualizadas as estruturas dos compostos híbridos Perilil-Chalconas sintetizados, bem como os rendimentos obtidos para cada composto.

Rota sintética para obtenção dos híbridos perilil- chalconas.


Estruturas e rendimentos dos compostos sintetizados.

Conclusões

A metodologia empregada permitiu a síntese de cinco diferentes compostos híbridos Perilil-Chalconas em bons rendimentos (73-85%). Os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas usuais. A próxima etapa desse trabalho consiste na avaliação da atividade biológica visto que os fragmentos da molécula híbrida provêm de compostos cujas estruturas são notoriamente conhecidas por suas atividades antitumorais.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer à CAPES, à FAPERGS e ao CNPq.

Referências

BÉRUBÉ, G. An overview of molecular hybrids in drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery. V. 11, 281-305, 2016.
CHAUHAN, S. S.; SINGH, A. K.; MEENA, S.; LOHANI, M.; SINGH, A.; ARYA, R. K.; CHERUVU, S. H.; SARKAR, J.; GAYEN, J. R.; DATTA, D.; CHAUHAN, P. M. S. Synthesis of novel β-carboline based chalcones with high cytotoxic activity against breast cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, V. 24, 2820-2824, 2014.
NEPALI, K.; SHARMA, S.; SHARMA, M.; BEDI, P. M. S.; DHAR, K. L. Rational approaches, design strategies, structure activity relationship and mechanistic insights for anticancer hybrids. European Journal of Medicinal Chemistry, V. 77, 422-487, 2014.
YERUVA, L.; PIERRE, K. J.; ELEGBEDE, A.; WANG, R. C.; Carper S. W. Perillyl alcohol and perillic acid induced cell cycle arrest and apoptosis in non small cell lung cancer cells. Cancer Letters, V. 257, 216-226, 2007.