SINTESE DE NOVOS DERIVADOS NAFTOQUINOIDAIS CONTENDO CALCOGÊNIO: POTENCIAL ATIVIDADE ANTITUMORAL

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Orgânica

Autores

Valença, W.O. (UFMG) ; Peixoto, G.G.S.L. (UFMG) ; Júnior, E.N.S. (UFMG) ; Simone, C.A. (USP)

Resumo

No presente trabalho, foram preparados novos N-Sulfonil-1,2,3-Triazóis contendo calcogênio, totalizando nove exemplos. Para a preparação dos compostos alvo foram empregados como material de partida as naftoquinonas correspondentes com excesso da tosilazida e o CuTC como catalisador. Desta forma, foram obtidos novos compostos 1,2,3-triazólicos contendo o átomo de enxofre com rendimentos moderados a excelentes (50 à 99%) e a avaliação farmacológica encontra-se em andamento.

Palavras chaves

Quinona; Calcogênio ; 1,2,3-triazól

Introdução

As naftoquinonas, pertencentes à classe das quinonas, podem ser classificadas de acordo com o seu esqueleto carbônico. Na para-naftoquinona, as carbonilas se encontram nas posições 1,4 do anel naftalênico, enquanto na orto-naftoquinona as carbonilas se encontram nas posições 1,2 (Ferreira et al., 2010; Babula, Adam, Havel, 2009). Nos últimos anos vêm crescendo o interesse na síntese de compostos orgânicos, que possuem uma porção quinoidal, devido às suas múltiplas atividades biológicas, e em especial a atividade antitumoral (Coelho-Cerqueira et al., 2014). A atividade antitumoral das quinonas reside em sua capacidade de geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), em consequência disto, a inserção do calcogênio vem sendo uma ótima estratégia para obtenção de compostos naftoquinoidais mais potentes e seletivos (Cruz et al., 2016; Shaaban et al., 2012). Baseado na capacidade de geração de EROs dos compostos naftoquinoidais, bem como dos compostos organocalcogênios em serem usuários destas espécies reativas, a síntese e a avaliação antitumoral destes compostos candidatos à novos protótipos são muito relevantes.

Material e métodos

Foram utilizados neste trabalho os seguintes solventes: Hexano, acetato de etila, diclorometano, etanol, água. E os reagentes: sal do ácido-sulfônico-1,2- naftoquinônico, anilina, p-anisidina, p-toluidina, 4-fluor anilina, 4-bromo anilina, 4-iodo anilina, 4-cloro anilina, 4-acetil anilina, brometo de propargila, tosil azida e CuTC. Os solventes e reagentes foram da marca Vetec, Cinética e Aldrich. Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono (RMN de 1H e 13C) utilizou-se o espectômetro Bruker AVANCE III. Os espectros foram feitos em CDCl3 contendo tetrametilsilano como referencial interno. As reações foram acompanhadas por CCD de sílica gel (F254 – Merck) e foi utilizado como fase móvel, um sistema de AcOEt: Hex em várias propoções. As placas CCD foram reveladas usando lâmpada ultravioleta com λ= 254 nm. Os compostos foram purificados via cromatografia em coluna, utilizando-se como fase estacionária sílica gel 60 (Merck, 230-400 mesch - Merck) em suspensão com Hexano e a fase móvel um sistema com misturas gradientes de AcOEt e Hexano.

Resultado e discussão

Para a síntese dos aril-alquinos, utilizou-se como substrato de partida as anilinas orto-naftoquinoidais (1-8), DMF como solvente, o sal básico K2CO3 e excesso do brometo de propargila foram obtidos uma série de alquinos (9-16) com rendimento moderados á excelentes que variaram entre 50-99% (Esquema 1). De posse dos aril-alquinos foram preparados os N-sulfonil 1,2,3-triazóis de acordo com a metodologia adaptada à literatura (Bala et al., 2014). A reação foi realizada empregando os alquinos correspondentes (9-16) com excesso da tosilazida, utilizando diclorometano como solvente à temperatura ambiente, na presença do catalisador CuTC e sob atmosfera inerte do argônio. Desta forma, os novos derivados triazólicos 1,4- dissubstituídos foram obtidos em moderados à ótimos rendimentos que variaram entre 50 e 95% (Esquema 2). Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por análise de IV, RMN de 1H e 13C, mapas de contornos de COSY, HMQC, HMBC e massas de alta resolução.

Síntese dos aril alquinos derivados da 1,2- naftoquinona.


Síntese dos 1,2,3-triazóis ligados ao enxofre.

Conclusões

Foram preparados nove novos N-sulfonil-1,2,3-triazóis em rendimentos moderados a excelentes (50-95%) que foram caracterizados através de análises espectroscópicas e espectrométricas. É esperado que o efeito sinérgico envolvendo o núcleo quinoidal, calcogênio e o anel 1,2,3-triazólco seja capaz de gerar compostos potentes e seletivos contribuindo para à pesquisa do câncer. Neste contexto estão sendo realizados testes de atividade citotóxica contra dez linhagens de células tumorais e três linhagens de células sadias.

Agradecimentos

Ao CNPQ, CAPES, FAPEMIG e PRPq-UFMG pela bolsa concedida e financiamento à pesquisa.

Referências

Babula, P.; Adam, V.; Havel, L.; Kizer, R. Noteworthy Secondary Metabolites Naphthoquinones-their Occurrence, Pharmacological Properties and Analysis, Curr. Pharm. Anal., 2009, 5, 47-68.

Bala, D. B.; Muthusaravanan, S.; Choon, T. S.; Ali, M. A.; Perumal, S. Sequential Synthesis of Amino-1,4-Naphthoquinone-Appended Triazoles and Triazole-Chromene Hybrids and their Antimycobacterial Evaluation., Eur. J. Med. Chem., 2014, 85, 737-746.

Coelho-Cerqueira, E.; Netz, P.A.; do Canto, V.P.; Pinto, A.C.; Follmer, C.; Beyond Topoisomerase Inhibition: Antitumor 1,4-Naphthoquinones as Potential Inhibitors of Human Monoamine Oxidase. Chem. Biol. Drug. Des. 2014, 83, 401-410.

Cruz, E. H. G. Silvers, M. A.; Jardim, J. A. M.; Resende, J. M.; Cavalcanti, B. C.; Bomfim, I. S.; Pessoa, C.; Simone, C. A.; Botteselle, G. V,; Braga, A. L.; Nair, D. K. N.; Namboothiri, I. N. N.; Boothman, D.; Silva Junior, E. N., Synthesis and Antitumor Activity of Selenium-Containing Quinone-Based Triazoles Possessing Two Redox Centres, and Their Mechanistic Insights. Eur. J. Med. Chem., 2016, 122, 1-16.

Ferreira, S.B.; Gonzaga, D.T.G.; Santos, W.C.; Araújo, K. G. L.; Ferreiro, V. F. β-Lapachona: Sua Importância em Química Medicinal e Modificações Estruturais, Rev. Virtual Quim. 2010, 2, 140-160.

Shaaban, S.; Diestel, R.; Hinkelmann, B.; Muthukumar, Y.; Verma, R. P.; Sasse, F.; Jacob, C. Novel Peptidomimetic Compounds Containing Redox Active Chalcogens and Quinones as Potential Anticancer Agents. Eur. J. Med. Chem., 2012, 58, 192-205.