Síntese Estereosseletiva de delta-Lactonas e gamma-Lactamas a partir de α-Aminoácidos Naturais.

ISBN 978-85-85905-21-7

Área

Química Orgânica

Autores

Meirelis, F.P. (UFRJ - IPPN) ; Pereira, V.L.P. (UFRJ - IPPN)

Resumo

A síntese de lactonas e lactamas tem sido amplamente estudada ao longo dos anos, devido a sua atratividade como intermediários para síntese de potenciais drogas de uso medicinal. Neste trabalho utilizou-se duas rotas distintas, uma envolvendo uma reação de Henry diastereosseletiva e outra uma adição de Michael diastereosseletiva, para a formação do éster 4. Este é um intermediário-chave comum as duas rotas e obtido a partir do mesmo α- aminoácido natural. O sistema básico KF/i-PrOH foi o mais eficiente para gerar o íon nitronato e promover as reações de Michael (53,0% de rendimento) e Henry (60,0% de rendimento).

Palavras chaves

ð-lactonas; γ-lactamas; α-aminoácidos

Introdução

Lactonas e lactamas são duas classes abundantes de produtos naturais que apresentam tamanho de anéis variados, sendo as estruturas mais comuns as que portam anéis de 4 a 6 membros. Tanto as substâncias de origem natural ou sintética apresentam uma enorme variedade de atividades biológicas tais como antibiótica, anti-inflamatória e anticancerígena entre outras. As delta-Lactonas são muito utilizadas industrialmente como aromatizantes de produtos lácteos e em cosméticos (CHEMICK, 2015). Adicionalmente, lactonas e lactamas são utilizadas como matéria-prima na síntese de sustâncias orgânicas de estruturas mais complexas. Existem inúmeras metodologias para a construção de anéis lactônicos e lactamicos sendo que uma das mais clássicas baseia-se na ciclização de ácidos ω-hidroxilados e ω-aminados, respectivamente. Adicionalmente, a iodociclização eletrofílica de ácidos carboxílicos ω-insaturados, a lactonização radicalar e a lactonização via reação de metátese são estratégias versáteis mais recentemente utilizadas (FERRAZ, et al. , 2007 e JANECKI, et al., 2013). Apesar desse grande número de variadas estratégias,novas metodologias com maior eficiência e uso de condições mais sustentáveis ainda são necessárias. Deste modo estamos propondo uma rota diastereosseletiva não racêmica para delta-lactonas e gama-lactamas a partir de um intermediário comum 4, sintetizado por duas rotas diferentes a partir do mesmo α-aminoácido natural.

Material e métodos

Imaginamos a retroanálise abaixo para a obtenção dos alvos sintéticos (7) e (8) (esquema 1). A δ-lactona (7) e a ϒ-lactama (8) poderiam ser obtidas via tratamento em meio ácido e redução- lactamização do nitroálcool (4), respectivamente. O nitroálcool (4) poderia ser sintetizado (rota 1) via adição conjugada diastereosseletiva do nitroálcool anti-(2b), na presença de base, ao aceptor de Michael comercial (3). O nitroálcool (2), pode ser obtido a partir da α-(L)-fenilalanina, um amionácido natural (PEREIRA, V.L.P, et al., 2013). Seguindo a rota 2, o nitroálcool(4) foi obtido via reação de Henry diastereosseletiva, catalisada por base, entre o (L)-fenilalaninal(5), oriundo de (1b) , e o nitroéster (6).

Resultado e discussão

A síntese do N,N-dibenzil-alaninaldeído (5) e do derivado nitroaldólico anti-(2b)foi realizada em 99,0 e 90,0% de rendimento global, respectivamente (PEREIRA, V.L.P, et al., 2013) . A reação de adição entre (2) e o acrilato de metila (3) sob catálise básica foi otimizada (Rota 1). Os resultados são mostrados no esquema 2. O uso de quantidades catalíticas de KF (entrada 1) não levou ao produto desejado, por outro lado o uso de excesso de KF (entrada 2) levou a uma mistura complexa de produtos, provavelmente devido a alta tendência à polimerização do aceptor de Michael 3. Felizmente o uso de 2 equivalentes de KF levou a formação de 4 em 53,0 % com uma mistura 2,5:1,0 de diastereoisomeros (entrada 3). Esse sistema utiliza reagentes estáveis, de baixo custo e de fácil manipulação. O nitroálcool-chave 4 também pode ser obtido via reação nitroaldólica entre o N,N-dibenzil-alaninaldeído 5 e o nitroéster 6 (Rota 2) sob catálise de diferentes bases. Os resultados são sumarizados no Esquema 3.

Esquema 1: Retroánalise para a obtenção de delta- lactona (7) e gama-lactama (8).


Esquema 2: Adição Conjugada entre anti-2b e 3 para obtenção de 4. Esquema 3: Reação Nitroáldolica entre 5 e 6 para obtenção do intermediário-chave 4.

Conclusões

As duas novas rotas imaginadas levaram a obtenção do nitroáalcool derivado 4, em rendimentos e diastereosseletividade regulares. Novas condições reacionais estão sendo investigadas afim de aumentar a eficiências destas rotas. Tratamento de 4 em meio ácido deverá produzir a lactona 7. Já a redução do grupo NO2 de 4 com NaBH4/NiB2O7 em MeOH deverá levar a correspondente amina que lactamizará espontaneamente a 8.

Agradecimentos

Agradeço a CAPES pela bolsa de Doutorado.

Referências

FERRAZ, H. M. C. et al., Métodos de Preparação de Lactonas de Anel Médio, Quím. Nova, 30, 2, 2007, 415-424.
GAWDZIK, B., KAMIZEIA, A., Lactones with a fragrance properties., Chemik, 2015, 69, 6, 342-349.
JANECK, T., Natural lactones and lactams. Synthesis, Occurrence and Biological Activity: Wiley-VCH: Weinheim, 2013, 147-148.
PEREIRA, V. L. P. et al., Beilstein. A versatile and efficient approach to the synthesis of chiral 1,3-nitroamines and 1,3-diamines via conjugate addition to new (S,E)-γ-aminated nitroalkenes derived from L-α-aminoacids. J. Org. Chem. 2013, 9, 832–837.