Síntese, caracterização e estudos termoanalíticos do cocristal ciprofloxacino-ácido isonicotínico.

ISBN 978-85-85905-19-4

Área

Química Analítica

Autores

Almeida, A.C. (FACULDADE DE CIÊNCIAS - UNESP BAURU) ; Torquetti, C. (FACULDADE DE CIÊNCIAS - UNESP BAURU) ; Ferreira, P.O. (FACULDADE DE CIÊNCIAS - UNESP BAURU) ; Gaglieri, C. (FACULDADE DE CIÊNCIAS - UNESP BAURU) ; Nunes, W.D.G. (INSTITUTO DE QUÍMICA - UNESP ARARAQUARA) ; Caires, F.J. (FACULDADE DE CIÊNCIAS - UNESP BAURU)

Resumo

Novas abordagens para melhorar as propriedades físico-químicas de fármacos vêm sendo exploradas, incluindo o preparo de cocristais farmacêuticos, que é uma metodologia recente e muito promissora. No presente trabalho, foram realizadas a síntese do cocristal do medicamento ciprofloxacino com o coformador ácido isonicotínico, na proporção 1:1 (n/n) e a caracterização termoanalítica e espectroscópica do cocristal e de seus componentes puros. As técnicas utilizadas no estudo foram a termogravimetria e análise térmica diferencial simultânea (TG-DTA), calorimetria exploratória diferencial (DSC), difratometria de raios X do pó (DRXP) e espectroscopia vibracional na região do infravermelho (IV). Os resultados termoanalíticos e espectroscópicos indicam a formação do cocristal CIP-Ac.ISO.

Palavras chaves

cocristal; ciprofloxacino; análise térmica

Introdução

Na indústria farmacêutica, as pobres propriedades biofarmacêuticas são as principais razões pelas quais menos de 1% de compostos farmacêuticos ativos sejam eventualmente introduzidos no mercado (QIAO et al., 2011). Entre essas propriedades, a solubilidade continua a ser uma questão fundamental e melhorá-la é atualmente um dos principais desafios (BLAGDEN et al., 2007; QIAO et al., 2011). Muitas abordagens vêm sendo adotadas a fim de aumentar a solubilidade aquosa de fármacos, incluindo a elaboração de cocristais farmacêuticos (QIAO et al., 2011). Cocristais, uma nova forma sólida de um API (do Inglês “Active Pharmaceutical Ingredient”), são cristais estequiométricos multicomponentes, conectados por interações não covalentes, nos quais todos estes componentes são neutros e sólidos sob condições ambientes (THAKURIA et al., 2013; MASHHADI et al., 2016). Ao longo das duas últimas décadas os cocristais têm chamado a atenção da indústria farmacêutica, pois surgiu como um método potencial para melhorar a biodisponibilidade de drogas com baixa solubilidade aquosa (QIAO et al., 2011), além de fornecer melhorias na taxa de dissolução, estabilidade física e química, fluidez, etc. O antibiótico ciprofloxacino (CIP) se inclui na classe de medicamentos com baixa solubilidade e por este motivo foi escolhido neste trabalho como um candidato à formação de cocristais com o intuito de melhorar suas propriedades físico-químicas e, consequentemente, sua biodisponibilidade. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo principal a síntese e caracterização termoanalítica e espectroscópica do cocristal formado pelo antibiótico ciprofloxacino (CIP) e o coformador ácido isonicotínico (Ac.ISO).

Material e métodos

Todos os reagentes foram obtidos da Sigma-Aldrich e usados como recebidos. A síntese do cocristal foi realizada pelo método mecanoquímico (moagem assistida por solvente) em um moinho de bolas vibratório da Retsch, mod. MM 400, através da mistura dos reagentes com composição estequiométrica 1:1 e adição de 15 μL de clorofórmio. A análise termogravimétrica e análise térmica diferencial simultânea (TGA-DTA) foram realizadas no equipamento da NETZCH, modelo TGA/DTA 1, em cadinho de α-Al₂O₃ (70 μL), massa de amostra em torno de 5 mg, razão de aquecimento de 10 °C min^-1, atmosfera de ar sintético com vazão de 50 mL min^-1 e intervalo de temperatura de 30-800 °C. A calorimetria exploratória diferencial (DSC) foi realizada no equipamento da Mettler Toledo, modelo DSC 1, em cadinho alumínio de 40 μL, razão de aquecimento de 10 °C min^-1, massa de amostra da ordem de 2,5 mg, atmosfera de ar sintético com vazão de 50 mL min-1. Os espectros de absorção no IV foram obtidos em um espectrômetro da Thermo Scientific, modelo Nicolet iS10, pela técnica de refletância total atenuada (ATR) em um cristal de germânio como suporte; os espectros no IV foram obtidos na região de 600 cm^-1 a 4000 cm^-1, resolução de 4 cm^-1 e 32 varreduras por espectro. Os difratogramas de DRXP foram obtidos no equipamento da RIGAKU, modelo MiniFlex, utilizando-se tubo de cobre, submetido a 40 kV, corrente de 15 mA e radiação Cuκα, λ = 1,54056 Å.

Resultado e discussão

As curvas TG-DTA e DSC dos componentes puros e do sistema CIP-Ac.ISO 1:1 são apresentadas na Figura 1. As curvas TG-DTA do CIP apresentam três etapas de perda de massa correspondendo a eventos endotérmicos e exotérmicos na curva DTA que são atribuídos a decomposição térmica e/ou oxidação dos produtos gasosos liberados. Além disso, também é observado um pico endotérmico nas curvas DTA e DSC, sem perda de massa na curva TG, que é atribuído a fusão do composto. As curvas TG-DTA do Ac.ISO mostram uma única etapa de perda de massa associado a um evento endotérmico na curva DTA e DSC, atribuído à fusão e evaporação do composto. As curvas TG-DTA do sistema CIP:Ac.ISO (1:1) apresentam características próprias, diferentes das dos componentes puros, com pelo menos quatro etapas de perda de massa e estabilidade térmica inferior à do CIP e maior que a do Ac.ISO. A curva DSC apresenta dois picos endotérmicos, o primeiro em 208,43 °C é atribuído a uma transição cristalina (polimorfismo) e o outro em 241,71 °C é atribuído à fusão, mostrando um comportamento térmico diferente dos componentes individuais, o que sugere a formação de cocristal. Para confirmar a formação do cocristal foram realizadas espectroscopia vibracional na região do IV e DRXP (Figura 2). Os espectros no IV mostram mudanças significativas nas bandas na região acima de 2500 cm^-1 e entre 2000 e 500 cm^-1, atribuído a novas interações formadas no sistema CIP-Ac.ISO 1:1, como interações de Van der Waals e ligações de hidrogênio, sugerindo a formação do cocristal. Já os difratogramas de DRXP mostram claramente que ocorreu a formação do cocristal, uma vez que o padrão de difração é muito diferente quando comparado com o dos API e do conformador, não sendo apenas um difratograma soma.

Curvas TG-DTA e DSC do CIP e Ac.ISO puros e do sistema CIP-Ac.ISO 1:1.


Difratogramas de DRXP e espectros no IV do CIP e Ac.ISO puros e do sistema CIP-Ac.ISO 1:1.

Conclusões

Por meio das técnicas termoanalíticas foi possível caracterizar os componentes puros e a mistura, sugerindo a formação do cocristal, além de fornecer informações sobre estabilidade e decomposição térmicas, enquanto que as análises espectroscópicas confirmaram a formação do cocristal entre o API e o coformador na proporção 1:1, uma vez que um novo padrão espectral foi observado, mostrando interação entre as espécies. Tendo sido evidenciada a formação do cocristal, este se apresenta como candidato ao estudo de suas propriedades físico-químicas, podendo ser estas melhores em relação ao API puro.

Agradecimentos

Os autores agradecem a FAPESP (Proc. 2013/09022-7), PIBIC/CNPQ e a Faculdade de Ciências/UNESP.

Referências

BLAGDEN, N.; DE MATAS, M.; GAVAN, P. T.; YORK, P. Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates. Advanced drug delivery reviews, v. 59, n. 7, p. 617–30, 30 jul. 2007.

MASHHADI, S. M. A.; YUNUS, U.; BHATTI, M. H.; AHMED, I.; TAHIR, M. N. Synthesis, characterization, solubility and stability studies of hydrate cocrystal of antitubercular Isoniazid with antioxidant and anti-bacterial Protocatechuic acid. Journal of Molecular Structure, v. 1117, p. 17–21, 2016.

QIAO, N.; LI, M.; SCHLINDWEIN, W.; MALEK, N.; DAVIES, A.; TRAPPITT, G. Pharmaceutical cocrystals: an overview. International journal of pharmaceutics, v. 419, n. 1-2, p. 1–11, 31 out. 2011.

THAKURIA, R.; DELORI, A.; JONES, W.; LIPERT, M. P.; ROY, L.; RODRÍGUEZ-HORNEDO, N. Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs. International journal of pharmaceutics, v. 453, n. 1, p. 101–25, 30 ago. 2013.