ISBN 978-85-85905-19-4
Área
Físico-Química
Autores
Reis, A.F.V.F. (UFPA) ; Teixeira, B.J.B. (UFPA) ; Sobrinho, A.C.G. (UFPA) ; Alves, C.N. (UFPA)
Resumo
Este estudo teve como objetivo avaliar, através da teoria química quântica, as moléculas da segunda geração de agentes antimaláricos, compostos imidazol piperazinas, executando cálculos computacionais para a obtenção de parâmetros estruturais (comprimento de ligação, ângulo de ligação e ângulo diedro) assim como as cargas atômicas e a análise dos mapas de potencial eletrostático (MEP - inglês). Para isso, foram coletadas informações presentes na literatura a respeito desses compostos para a verificação através de otimização pelo método semi-empírico AM1 e utilizando o MEP. Os resultados mostraram que a obtenção dos parâmetros e dos MEPs possibilitou estabelecer a relação estrutura-atividade dos compostos, verificando-se que os análogos tem potencial ativo contra o Plasmodium falciparum.
Palavras chaves
Antimaláricos; Imidazol Piparazinas; MEP
Introdução
A malária é uma infecção causada por protozoários do gênero Plasmodium. São quatro espécies do parasita que comumente infectam os humanos, sendo eles: Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malarie e Plasmodium falciparum. A doença apresenta quadro clínico típico de febre, calafrios e cefaleia, de forma cíclica, dependendo da espécie do parasita infectante. As formas clínicas mais graves da doença são, em geral, causadas pelo Plasmodium falciparum, especialmente em adultos não imunes, gestantes e crianças. (PINHEIRO et al., 2003; WHO, 2013). O aparecimento de formas de malária, Plasmodium falciparum, notadamente resistentes aos fármacos disponíveis para o tratamento, tem propiciado pesquisas visando à obtenção de novos antimaláricos que possam atender as necessidades das populações atingidas pela doença. Entre esses novos fármacos existem uma segunda geração de compostos imidazol piperazinas, sendo que nesta geração ocorreram alterações no núcleo de anel de piperazina para que as propriedades antimaláricas dos compostos do fossem melhoradas (potência e estabilidade metabólica). As moléculas da segunda geração de agentes antimaláricos exibem exposição oral moderada em estudos farmacocinéticos alcançando múltiplos suficientes da exposição oral na dose eficaz em estudos toxicológicos (NAGLE et al., 2012). A otimização desses agentes antimaláricos de segunda geração, foram feitas, a partir de uma previa otimização utilizando o método de mecânica molecular e posteriormente utilizando um método semi-empírico, buscando obter a conformação mais estável (mínimo global) das estruturas.
Material e métodos
Inicialmente, desenhou-se as estruturas com uma primeira minimização de energia com o método de mecânica molecular. Em seguida, otimizou-se com método semi-empírico AM1 para a obtenção das estruturas mais estáveis, ou seja, as de menor energia. Os MEPs foram gerados a partir das estruturas finais otimizadas em AM1, com suas superfícies calculadas e analisadas visualmente com o software Hyperchem 7.5.
Resultado e discussão
Com a otimização dos compostos, obteve-se os parâmetros estruturais para o
núcleo piperazina mostrados na Figura 1. Por conseguinte, foram construídos
os MEPs, Figura 2.
A análise dos contornos 3D dos MEPs, Figura 2, permitiu identificar as
regiões suscetíveis à interação com um próton nas vizinhanças das moléculas.
Estes mapas permitem a análise gráfica com cores de características de
regiões chaves que contêm uma grande contribuição nuclear produzindo, desta
forma, campos positivos correspondendo a interações repulsivas com uma carga
pontual positiva. Enquanto que os que apresentam uma alta densidade de
elétrons produzem um potencial negativo com uma interação atrativa (TAVARES
et al., 2015).
De acordo com a Figura 2, os compostos estudados são ativos contra cepa W2
do Plasmodium falciparum, pois apresentam uma alta densidade de elétrons que
produzem um potencial negativo com uma interação atrativa. Os compostos
possuem em geral valores negativos (vermelho) para o potencial eletrostático
entre – 0,138 u.a. (composto 5) e – 0,163 u.a. (composto 3). As moléculas
também exibem uma superfície de contorno positivo (azul) com valores entre +
0,204 u.a. (composto 5) e + 0,230 u.a. (composto 6), onde u.a. = unidade
atômica.
Estrutura dos compostos 1-7 com seus parâmetros estruturais obtidos pelo método AM1.
MEPs dos compostos Imidazol Piperazinas. Áreas negativas (vermelho) e positivas (azul).
Conclusões
A otimização pelo método semi-empirico AM1 possibilitou a obtenção dos parâmetros de distância de ligação, ângulo de ligação e ângulo diedro, assim como os MEPs o que permitiu estabelecer a relação estrutura-atividade dos compostos. Verificando, portanto, que os compostos da segunda geração de compostos imidazol piperazinas tem potencial ativo contra o Plasmodium falciparum.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica da Universidade Federal do Pará (PIBIC/UFPA).
Referências
PINHEIRO, J.C.; KIRALJ, R.; FERREIRA, M.M.C.; ROMERO, O.A.S. Artemisinin derivatives with antimalarial activity against Plasmodium falciparum designed with the aid of Quantum chemical and partial least squares methods. QSAR Comb. Sci. 2003.
The World Health Organization (WHO): World Malaria Report 2013.
NAGLE, A. et al. Imidazolopiperazines: lead optimization of the second-generation antimalarial agents. J. Med. Chem. 55, 4244–4273, 2012.
TAVARES, M.T.; PRIMI, M.C.; POLLIB, M.C.; FERREIRA, E. I.; FILHO, R. P. Interações fármaco-receptor: aplicações de técnicas computacionais em aula prática sobre a evolução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina. Quim. Nova, Vol. 38, No. 8, S1-S14, 2015
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