ISBN 978-85-85905-19-4
Área
Físico-Química
Autores
de Souza, A.P.F. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; da Silva, P.C.C. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; Cardoso, F.J.B. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; Molfetta, F.A. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ)
Resumo
A doença de Chagas é uma doença causada pelo protozoário Tripanosoma cruzi e neste trabalho foi realizado estudo da Relação Quantitativa Estrutura Atividade (QSAR) com 20 compostos derivados de amidas e sulfonamidas que apresentam atividade contra o causador da doença de Chagas. Utilizando-se o algoritmo OPS para seleção de variáveis e o método dos mínimos quadrados parciais (PLS) foram selecionados cinco descritores (AClogS, RDFcden_3,500, RDF_nucdloc_7,300, RDF_radloc_8,800 e A3). Além disso, verificou-se que através dos parâmetros estatísticos calculados (R²(0,948), Q²(0,887), Pressval(1,099); Presscal(0,505), SEV(0,271) e SEC(0,184)) que o modelo é robusto e capaz de predizer novos compostos derivados de amidas e sulfonamidas.
Palavras chaves
QSAR; PLS; Tripanosoma cruzi
Introdução
A doença de Chagas ou tripanossomíase Americana é considerada negligenciada pela OMS, no qual infecta mais de 20 milhões e provoca a morte de 100 mil pessoas por ano. A doença é causada é causada pelo parasito Tripanosoma cruzi¹-³. Há dois fármacos disponíveis para a doença de Chagas, o nifurtimox e o benzonidazol. As atividades biológicas destes grupos de compostos estão relacionadas com a redução do grupo nitro. Além disso, ocorre a bio-redução não seletiva, sendo a provável razão dos seus efeitos tóxicos nas pessoas³. Compostos aromáticos, aminas alifáticas, piperazinas, amidas e sulfonamidas apresentam-se como agentes com potente atividade antichagásica. Assim, em um estudo realizado por Papadopoulou e colaboradores foram determinados os valores de concentração para inibir 50% da atividade parasitária (IC50) de uma serie de compostos de 3-nitro-1H-1,2,4-triazol-baseados em amidas e sulfonamidas¹. Desta forma, neste trabalho é descrito um estudo da relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR), através do estudo experimental dos valores obtidos de IC50. Deste modo, pode-se utilizar o modelo obtido para predição de novos compostos com atividade tripanossomicida.
Material e métodos
As estruturas 2D dos inibidores foram montadas no programa MarvinSketch e otimizadas com o hamiltoniano PM7 do programa MOPAC 2016, em seguida as estruturas geométricas foram otimizadas no GAUSSIAN 03 pelo método de química quântica Hartree Fock (HF) e conjunto de bases 6-31G** e submetidos aos programas: Gaussian 03, e-Dragon, Krakenx e MarvinSketch para o calculo das propriedades moleculares, eletrônicas, geométricas e topológicas, sendo que no total foram calculados 2791descritores. Primeiramente, aquelas que apresentaram um valor de correlação de Pearson com o IC50 abaixo de 0,3 foram eliminadas. Em seguida, a seleção de variáveis foi feita no programa QSAR modelling, utilizando o algoritmo OPS. A construção do modelo matemático foi realizada pelo método dos mínimos quadrados parciais (PLS). Após isso, os 20 compostos determinados foram separados em conjunto treinamento (75%) e teste (25%) utilizando-se o dendrograma da Análise Hierárquica de Agrupamentos (HCA). Em seguida, foram submetidos à validação cruzada, a aleatorização, detecção de amostras anômalas no QSAR modelling para obtenção de parâmetros estatísticos de validação interna e externa do modelo.
Resultado e discussão
A partir do modelo PLS foram utilizados os descritores que melhor representaram a descrição da atividade biológica conforme a Equação 1.
A Tabela 1 mostra os parâmetros calculados para o modelo QSAR, no qual se observa que os valores obtidos de ajuste (R²) e de coeficiente preditividade (Q²) estão acima de 0,6 e 0,5, respectivamente. Os resultados indicam um bom ajuste e uma boa capacidade preditiva. Os pequenos valores de Pressval e Presscal são observados em decorrência dos baixos valores de resíduos, indicando que o modelo apresenta baixo erro. Os parâmetros SEC e SEV, por fim, também apresentam baixos valores. Portanto, através dos resultados encontrados pode-se se utilizar a Equação 1 para predizer novos derivados de amidas e sulfonamidas, pois o modelo possui uma alta capacidade preditiva.
Equação obtida através do modelo PLS
Tabela 1. Parâmetros de avaliação do modelo QSAR contendo 15 compostos
Conclusões
Como os parâmetros estatísticos se mostraram satisfatórios através do modelo PLS, sendo considerado robusto e adequado para a predição de novos compostos derivados de amidas e sulfonamidas com potencial atividade antichagásica.
Agradecimentos
A CAPES e ao Programa de Pós-Graduação em Química – PPGQ/UFPA.
Referências
¹Maria V. Papadopoulou et al. European Journal of Medicinal Chemistry 87 (2014) 79-88.
²E. Borges de Melo et al. European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2010) 4562 – 4569
³S.D.Jorge et al. European Journal of Medicinal Chemistry 64 (2013) 200-214.
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