Estudo Quantitativo Estrutura Atividade de Compostos Derivados de Halolactonas como Inibidores da Transcriptase Reversa no HIV-1.

ISBN 978-85-85905-19-4

Área

Físico-Química

Autores

Molfetta, F. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; C. C. da Silva, P. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ) ; José Bonfim Cardoso, F. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ)

Resumo

Neste trabalho é descrito um estudo QSAR de 26 compostos derivados de halolactonas contra o vírus do HIV-1. Os valores de atividade biológica (EC50) foram determinados por Han e colaboradores. Assim, a partir das estruturas dos compostos foram calculados descritores moleculares eletrônicos, geométricos e topológicos para elaboração de modelos de regressões por PLS que correlacionem a estrutura química com a atividade biológica. No total foram calculados 1031 descritores, que foram submetidos ao programa QSAR Modelling utilizando o algoritmo OPS. Através dos parâmetros calculados verificou-se que o modelo está acima do recomendado na literatura, e que através da equação de regressão pode-se predizer novos compostos derivados de halolactonas contra o vírus do HIV-1.

Palavras chaves

AIDS; PLS; QSAR

Introdução

A AIDS, que tem como agente etiológico os vírus do HIV dos tipos 1 e 2, provocou mais de 25 milhões de mortes no mundo e aproximadamente 35,3 milhões de pessoas estão infectadas segundo dados da OMS. A enzima Transcriptase Reversa é responsável pela transcrição do RNA viral ao DNA que será integrado ao genoma do hospedeiro. Em busca de novos compostos como potenciais inibidores da Transcriptase Reversa do HIV-1, Han e colaboradores¹ determinaram a concentração efetiva para 50% de inibição do HIV-1 (EC50) de 26 compostos derivados de halolactonas. Neste trabalho é descrito um estudo QSAR a partir de descritores moleculares eletrônicos, geométricos e topológicos. O estudo experimental serviu de base para elaboração de modelos de regressões por quadrados mínimos parciais (PLS) que correlacionam a estrutura química com a atividade biológica utilizando valores de EC50.

Material e métodos

Aplicaram-se métodos de Química Quântica AM1, PM3, HF e DFT, com funcional B3LYP, para determinação do nível de teoria mais adequado para a otimização da geometria através do menor valor do RMSD em comparação com a estrutura cristalográfica. Posteriormente, utilizaram-se os programas Gaussian 03, e-Dragon e KRAKENX para o cálculo das propriedades geométricas, topológicas e eletrônicas. No total foram calculados 1031 descritores, que foram submetidos ao programa QSAR Modelling utilizando o algoritmo OPS. Com a obtenção dos cinco descritores finais, os 26 compostos foram separados em conjunto treinamento e teste através do coeficiente de Tanimoto. Após isso, foram submetidos à validação cruzada no QSAR Modelling para avaliação dos parâmetros estatísticos de validação interna e externa do modelo.

Resultado e discussão

A Equação 1 representa o melhor modelo obtido para a descrição da atividade biológica: pEC50 = (0,0079).RDF_cden_6,500 - (28,1749).Morse_chg_29,000 + (0,3052).CPSA_RNCS - (70,3267).JGI7 + (0,5646).Q12 + 2,9507 (1) A Tabela 1 mostra os parâmetros calculados para o modelo QSAR, no qual se observa que os valores obtidos para os coeficientes de preditividade (Q²) e ajuste (R²) estão acima dos recomendados na literatura². Os valores de PRESScal e PRESSval são pequenos em função dos baixos resíduos, o que indica que o modelo possui baixo erro2. Por fim, os parâmetros SEC e SEV também apresentam valores baixos. Desta forma, os resultados mostram que a equação pode ser usada na busca de novos derivados de halolactonas, pois apresenta uma alta capacidade preditiva.

Tabela 1