ESTUDO INTERDISCIPLINAR E QUIMIOMÉTRICO EM DROGAS COM ATIVIDADE ANTICÂNCER DE ESTÔMAGO

ISBN 978-85-85905-19-4

Área

Físico-Química

Autores

Nascimento, D.S. (UEAP) ; Trajano, M.F.C. (UEAP) ; Souza, E.B. (UEAP) ; Barbosa, J.P. (UEAP) ; Anjos, I.M. (UEAP) ; Nascimento, J.M. (UEAP) ; Costa, F.M.S. (UEAP)

Resumo

Neste trabalho foi desenvolvida a interdisciplinaridade em drogas com atividade contra o câncer de estômago através de 20 compostos derivados da cumarina. Os cálculos dos compostos estudados foram realizados em nível HF/LANL2MB com auxilio de métodos quimiométricos. Os mapas de MEP´s e os Orbitais de Fronteiras auxiliaram na visualização de características estruturais necessárias para as suas atividades biológicas e possíveis investigação da interação entre o receptor (Proteína Quinase C) e o ligante (cumarinas). PCA e HCA foram realizados a fim de reduzir a dimensionalidade e investigar subconjuntos de variáveis (descritores) pode ser mais eficaz para classificar os compostos de acordo com seu grau de atividade anticâncer. Os estudos quimiométricos mostraram que os descritores MATS7p, ASA

Palavras chaves

cumarina; métodos quimiométricos; câncer de estômago

Introdução

Os termos neoplasias, tumores maligno são sinônimos do câncer caracterizados pela replicação descontroladas de células anormais do próprio organismo refletindo assim padrões alterados da expressão genica em decorrência de mutações no DNA. As células cancerígenas são menos especializadas nas funções que as células normais, logo quando as células cancerígenas substituem as células sadias os tecidos e órgãos perdem as suas funções chegando até ao falecimento (ALMEIDA et al., 2005). Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) em 2012 a incidência de câncer alcançou mais de 14,1 milhões de pessoas no planeta ocasionando 8,2 milhões de óbitos. Segundo essas estimativas o câncer de estômago apresentou mais de 723 mil casos de óbitos, que representa aproximadamente 9% (GLOBOCAN, 2012). No Brasil, Conforme o Instituto Nacional de Câncer, as estimativas apontam a incidência de mais de 576.580 novos casos de câncer para o ano de 2014 no País (INCA, 2012). O estudo da Relação Estrutura-Atividade (SAR - structure-activity realationship, em inglês) e/ou Relação Quantitativa Estrutura-Atividade (QSAR – quantitative structure-activity realationship, em inglês) através das ferramentas computacionais, poderá analisar, aprimorar, manipular e facilitar a descoberta de compostos bioativos contra os diversos tipos de doenças como o câncer. Pode ser aplicados também para o planejamento de propriedades biológicas, tais como: eficácia, biodisponibilidade, seletividade de uma droga (BARBOSA et al., 2011). A cumarina faz parte da composição química da planta guaco (Mikania glomerata), que é tipicamente brasileira e possui atividades farmacológicas. Tem seu hábitat nas margens dos rios (várzeas sujeitas a inundações) e possui facilidade de adaptação(CZELUSNIAK et al.,2012)

Material e métodos

O estudo computacional sobre moléculas de compostos com atividades anticâncer de estômago, abrangendo o uso de varias metodologias, como otimização de geometria de moléculas, estudo de orbitais de fronteira, mapas de MEP, estudos de relações estrutura-atividade e ferramentas estatísticas. No inicio da pesquisa foi realizado o levantamento bibliográfico em busca de compostos com atividade anticâncer de estômago. Selecionamos na literatura o artigo (MOHARED; ABDO, 2015) contendo a estrutura base mais os 20 (vinte) compostos denominados de conjunto treinamento, todos são derivados da 3- bromoacetilcumarina (Fig. 1). Todos os compostos foram associados a sua bioatividade in vitro contra o câncer gástrico e foram divididos em duas classes de acordo com suas atividades: (-) menos ativos (IC50 ≥ 312 nM (nano molar)) e (+) mais ativos (IC50 < 312 nM). A partir dessa estrutura base foram realizados cálculos na estrutura eletrônica utilizando o programa GAUSSIAN 09 nos métodos DFT, Hartree-Fock, AM1 e PM3 e combinadas com as bases: 6-311g, 6-311g*, 6- 311g**, Lanl2mb, e retirados o comprimento de ligação, ângulos e ângulos dietros. Foi empregada estatística multivariada (PCA e HCA) para escolha do melhor método/base. Através das estruturas otimizadas foram gerados pelo programa MOLEKEL 5.4 os mapas de MEP (Mapas de Potencial Eletrostático), Também com o programa MOLEKEL 5.4 foi gerado os orbitais e fronteira HOMO e LUMO. O conjunto teste também foi submetido cálculos quânticos e empregamos métodos quimiométricos.

Resultado e discussão

Análise quimiométrica. A Figura 1 mostra o gráfico dos scores (a) o gráfico dos loadings (b) e o dendrograma (c) contraído com o HCA dos 20 compostos estudados. Conforme a Fig. 1a, aplicando-se o método PCA separou-se os derivados em PC1 em duas classes ou grupo: mais ativos (1, 6, 5, 10, 12, 3, 16, 4, 8 e 9) e menos ativos (2, 7, 17, 13, 15, 11, 14, 18, 20 e 19) e os descritores responsáveis pela separação são: MATS7p, ASA- e GAP. A analise da Fig. 1b mostra que os descritores MATS7p e ASA- são responsáveis pelo deslocamento dos compostos mais ativos para o lado direito do gráfico, enquanto que o descritor GAP desloca os compostos menos ativos para o lado esquerdo do gráfico de loading. Para o composto ser mais ativo contra o câncer de estômago ele deve ter geralmente uma combinação destas propriedades: PC1 = -1,4618 + 2,1896MATS7p + 1,6085ASA- + 1,2746GAP. Na Fig. 1c o HCA confirma o PCA, de acordo com essa figura os dois grupos mais e menos ativos, são compostos por quatro agrupamentos: (a), (b), (c) e (d), sendo que os mais ativos se encontram agrupados nos clusters (a) e (b). Na Figura 2 é mostrado a estrutura molecular 2D e Mapas de MEP dos compostos estudados. De acordo com a literatura, as substituições devem acontecer no segundo anel da estrutura base (Fig. 2a) nos átomos de oxigênio (O1 e O2). Os radicais: 4-clorofenil, cianeto e 2-furyl de modo partícula ao ultimo radical, foram responsáveis pela diminuição do IC50 dos compostos, ou seja, as moléculas mais ativas do conjunto treinamento. A Figura 2b mostra os Mapas de MEP´s dos compostos mencionados. Nesta figura, verifica-se uma região de MEP negativo (cores vermelho e amarelo) indicando um possível ataque eletrofílico do alvo biológico (Proteína quinase C).

(a) gráfico dos scores, (b) gráfico dos loadings, PC1xPC2, (c) dendograma obtido por HCA para o conjunto treinamento


Estrutura 2D, (a), e Mapas de MEP, (b), dos compostos estudados.

Conclusões

Os métodos quimiométricos (PCA e HCA) serviram para separar as moléculas em dois grupos: mais e menos ativas. Os mapas de MEP dos compostos mencionados mostraram que há similaridade nas regiões que poderão sofrer um ataque, isso devido aos compostos pertencer à mesma família de cumarinas. As propriedades (descritores) MATS7p, ASA- e GAP foram os responsáveis pela separação das moléculas estudadas entre as mais ativas e menos ativas. Esse estudo poderá ser usado como auxilio no planejamento e síntese de novos derivados da cumarina com atividade anticâncer.

Agradecimentos

A Universidade do Estado do Amapá (UEAP); aos membros do Laboratório de Física, ao CNPq e ao CENAPAD-SP.

Referências

BARBOSA, Jardel et al. Molecular modeling and chemometric study of anticancer derivatives of artemisinin. Journal of the Serbian Chemical Society, v. 76, p. 1263-1282, 2011.

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