Desenvolvimento e caracterização térmica de implantes poliméricos biodegradáveis contendo Sirolimus

ISBN 978-85-85905-15-6

Área

Química Tecnológica

Autores

Campos, M.S.T. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - CEUNES) ; Oliveira, M.A. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - CEUNES) ; Yoshida, M.I. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS) ; Fialho, S.L. (FUNED) ; Pereira, B.G. (FUNED) ; Mussel, W.N. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS)

Resumo

Implantes poliméricos biodegradáveis para o tratamento do câncer, contendo Sirolimus (SRL), foram desenvolvidos utilizando o copolímero derivado dos ácidos lático e glicólico (PLGA 50:50 e 75:25), poliprolactona (PCL) e quitosana como matrizes poliméricas, à 25% p/p com o fármaco. Para o desenvolvimento das formulações farmacêuticas, os estudos por Termogravimetria (TG) e Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) demonstraram que os polímeros são compatíveis com o fármaco, no entanto o processo de elaboração dos implantes compromete a fusão do SRL, o que pode estar relacionado à degradação do fármaco ou alteração cristalina do SRL.

Palavras chaves

Sirolimus; implantes; polímeros

Introdução

O elevado crescimento mundial e os altos índices de mortalidade relacionados ao câncer fazem com que seja necessária a busca por novas alternativas para o seu tratamento (INCA, 2014). Entre as inovações se destaca o uso do Sirolimus (rapamicina) que é uma lactona macrocíclica produzida pelo fungo Streptomyces hygroscopicus (GOODMAN e GILMAN, 2006), porém, é necessário que se desenvolva uma nova forma farmacêutica a fim de diminuir os efeitos adversos de sua administração por via oral. Nesse sentido, a utilização de sistemas de liberação controlada de fármacos seria uma opção viável para que o benefício clínico da administração seja maximizado e os efeitos adversos da distribuição sistêmica atenuados (CAO e LANGER, 2010; COIMBRA, 2010). O desenvolvimento de SLC de fármacos trata-se de um campo inovador quando se refere à utilização de polímeros que permitem a liberação sustentada e direcionada a um tumor, um tecido local ou até mesmo a um local específico da circulação sanguínea (SALIBA, 2011). O desenvolvimento de implantes poliméricos biodegradáveis contendo Sirolimus (SRL) representa uma forma farmacêutica inovadora de grande potencial no tratamento de tumores, uma vez que a liberação do fármaco é controlada e direcionada para o local de ação (VILLANOVA, 2010). Na elaboração de novas formulações farmacêuticas é importante avaliar quanto à compatibilidade fármaco-excipientes com a finalidade de garantir a qualidade e aplicabilidade do produto final. A Termogravimetria (TG) e calorimetria exploratória diferencial (DSC) são técnicas utilizadas na área farmacêutica na caracteriza¬ção térmica de fármacos, na determinação de pureza, em estudos de compatibilidade de formulações farmacêuticas, entre outras. (OLIVEIRA et al., 2011).

Material e métodos

Obtenção dos implantes: Os implantes biodegradáveis contendo Sirolimus (SRL) foram preparados utilizando o PLGA 50:50 e 75:25, PCL e quitosana como matrizes poliméricas e 25% (p/p) de fármaco. Os implantes foram produzidos utilizando a técnica descrita por Fialho e Silva-Cunha (2005), onde o polímero e o fármaco foram dissolvidos em volume mínimo do solvente acetonitrila, utilizando banho de ultrassom na temperatura de 40°C por 10 minutos. Em seguida, um volume mínimo de água foi adicionado à solução anterior. A solução resultante foi congelada em nitrogênio líquido e em seguida, as amostras foram liofilizadas para remoção do solvente. Análises térmicas: As curvas TG foram obtidas na termobalança TGA50H (Shimadzu) com razão de aquecimento de 20 ºC min-1, aquecimento até 750 ºC, atmosfera dinâmica de nitrogênio com vazão de 50 mL min-1, cadinho de alumina e massa de amostra em torno de 5,0 mg. As curvas DSC foram obtidas na célula DSC50 (Shimadzu) sob atmosfera dinâmica de nitrogênio com vazão de 50 mL min-1, razão de aquecimento de 20 ºC min-1, com aquecimento até 300 ºC, cadinho de alumínio parcialmente fechado e massa de amostra em torno de 1,0 mg. Os estudos de compatibilidade de formulações farmacêuticas foram realizados utilizando a técnica de DSC, considerando o fármaco Sirolimus e cada uma das matrizes poliméricas, a mistura binária do fármaco com as matrizes poliméricas (1:1) bem como o implante liofilizado.

Resultado e discussão

Na curva TG do SRL (Figura 1), com razão de aquecimento de 20°C/min, observou-se que o fármaco é termicamente estável até a temperatura em torno 196°C. A curva DTG indica que o processo de decomposição térmica do SRL, ocorre em duas etapas totalizando uma perda 81,90% de massa, sendo a primeira degradação endotérmica, de 196,34°C até 210,60°C e a segunda degradação exotérmica, de 244,37°C até 489,49°C. Na curva DSC do SRL (Figura 1) pode-se observar um deslocamento no pico endotérmico correspondente à fusão do fármaco, em torno 191,5°C (Tonset = 187,8°C; ΔHfus= 64,1 J/g). Após a fusão é observado outro evento endotérmico próximo a 208,49°C, devido ao processo inicial de degradação do SRL e posteriormente observa-se um evento exotérmico, em temperatura por volta de 218,20°C, atribuído a decomposição do fármaco. As curvas DSC obtidas com razão de aquecimento de 20°C min-1, confirmam que não há incompatibilidade entre o fármaco e os polímeros, constatando todos os eventos térmicos significativos nas misturas binárias, como fusão do SRL, fusão do PCL (64,24°C), transição vítrea do PLGA 50:50 (49,75°C) e PLGA 75:25 (58,30°C) e desidratação com posterior decomposição da Quitosana, evidenciando a compatibilidade entre os mesmos. No entanto, quando se observa a curva DSC para os implantes elaborados com qualquer polímero (Figura 2), pode-se observar a ausência dos eventos térmicos significativos referidos, principalmente a fusão do SRL, o que sugere incompatibilidade ocasionada pelo processo de fabricação dos implantes ou amorfisação do SRL no implante.

Conclusões

Com os resultados iniciais constatou-se que os componentes da formulação são compatíveis, porém, o processo de elaboração dos implantes altera o fármaco seja quanto à degradação ou alteração física do pó, fato este que necessita de estudos adicionais por meio de outras técnicas como a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) e análise de Raios-X (DRX) para confirmação.

Agradecimentos

À FUNED (Fundação Ezequiel Dias) pela disponibilização de amostras, e à CAPES e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) pelo apoio financ

Referências

CAO, Y.; LANGER, R. Optimizing the Delivery of Cancer Drugs that Block Angiogenesis. Science Translational Medicine, v. 2, p.1-5, 2010.
COIMBRA, P. M. A. Preparação e Caracterização de Sistemas de Libertação Controlada de Fármacos com base em Polímeros de Origem Natural. 2010. 242 f. Tese (Doutorado em Engenharia Química), Universidade de Coimbra, Coimbra.
FIALHO, S. L.; SILVA-CUNHA, A. Manufacturing techniques of biodegradable implants intended for intraocular application. Drug delivery, v. 12, n. 2, p. 109-116, 2005.
GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 11 ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006. 1848 p.
INCA - Instituto Nacional do Câncer. 2014. Disponível em: < http://www.inca.gov.br/estimativa/2014/estimativa-24042014.pdf/>. Acesso em: 10 Julho 2015.
OLIVEIRA, M. A.; YOSHIDA, M. I.; LIMA GOMES, E. L. Análise térmica aplicada a fármacos e formulações farmacêuticas na indústria farmacêutica. Quim. Nova, v. 34, n. 7, p. 1224-1230, 2011.
SALIBA, J. B. Avaliação Biológica de implantes contendo Ciclosporina Ade administração intravítrea. 2011. 152 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas), Faculdade de Farmácia da UFMG, Belo Horizonte.
VILLANOVA J. C. O. Aplicações Farmacêuticas de Polímeros. Polímeros: Ciência e Tecnologia, v. 20, p.51-64, 2010.