Emprego de Tiouréias na Síntese de Tioidantoínas

ISBN 978-85-85905-15-6

Área

Iniciação Científica

Autores

Ferreira, A.A. (CCET/UEG) ; Batista, M.P. (CCET/UEG) ; Costa, M.B. (CCET/UEG)

Resumo

Hidantoínas e tioidantoínas são compostos, N-heterocíclicos, com alto potencial biológico, dentre os quais se destacam a atividade anticonvulsivante, antiviral, antimicrobiana. Vários métodos de síntese estão descritos na literatura, no qual pode-se observar o emprego de 1,2- dicetonas, especificamente o benzil em meio alcalino, como precursor para a produção destes N-heterocíclicos. Associadas a todas estas observações, este trabalho vislumbrou a produção de tioidantoínas, a partir da reação entre compostos 1,2-dicetônicos (1 e 2) e, tiouréias (3 e 4). Os resultados preliminares, com rendimentos entre 65-75%, indicaram a formação de tioidantoínas substituídas. Pretende-se agora variar os grupos funcionais das tiouréias e compostos 1,2-dicetônicos com o intuito de melhorar os rendimentos.

Palavras chaves

Guanidinas; hidantoínas; tiouréias

Introdução

Um dos grandes alvos da pesquisa, em síntese orgânica, são as chamadas moléculas bioativas (GUIDO, 2010). Estas moléculas, oriundas de produtos naturais ou sintéticas, são promissoras por possuírem uma diversidade estrutural, com amplo espectro de atividades biológicas (DIAS, 2001), dentre as quais destacam as atividades antimicrobiana, antifúngica, anticâncer, dentre outras (SILVA, 2013). Dos vários compostos orgânicos que atuam como intermediários sintéticos e apresentam potencial biológico destacamos as tiouréias e guanidinas, que podem ser empregadas em diversas metodologias sintéticas, como intermediários ou catalisadores, como no caso das guanidinas (WONG, 2010). Tiouréias são importantes “blocos construtores” devidos às suas aplicações químicas e farmacêuticas. Químicas, por serem empregadas em metodologias sintéticas como precursoras em reações de guanilação, síntese de tioidantoínas, por exemplo, e farmacêuticas por apresentarem atividades antitumoral e antifúngica (RAMADA et al., 1998; CUNHA et al., 2001; MANJULA et al., 2009). Guanidinas são bases nitrogenadas, presentes em muitos produtos naturais (tais como, algas, esponjas e microrganismos) ou sintetizados (WONG, 2010), pela reação de guanilação de tiouréias (CUNHA, 2001; CAI, 2013). Associadas a todas estas observações, este trabalho vislumbrou a síntese de tioidantoínas funcionalizadas, a partir do emprego de tiouréias e substituídas, com variação nos grupos doadores ou retiradores de elétrons para subsequente avaliação de seu potencial biológico.

Material e métodos

A parte experimental foi executada na Universidade Estadual de Goiás – Campus de Ciências Exatas e Tecnológicas Henrique Santillo. Os reagentes e solventes P. A. foram utilizados sem purificação prévia. A Cromatografia em Camada Delgada (CCD) foi realizada utilizando-se placa de alumínio com 0,20 mm de sílica gel 60 com indicador de fluorescência UV254 (Macherey-Nagel). Os espectros de infravermelho (IV) foram registrados no espectrômetro Spectrum Frontier (Perkin Elmer). *Procedimento geral para a síntese de tioidantoínas a partir da metodologia adaptada de Hashmi e colaboradores (2010): Em um balão de fundo redondo, com capacidade para 50 mL e sob agitação magnética, adicionou-se NaOH (50 mmol), 1,2-dicetônico (12 mmol) e a tiouréia (25 mmol). A reação permaneceu sob agitação por um tempo que variou entre 2 a 24 horas e foi acompanhada por cromatografia em camada delgada (CCD), no qual foi eluída com hexano/acetato de etila 20%. Após o término da reação, adicionou-se 100 mL de água destilada e manteve-se por mais 30 minutos sob agitação magnética. Após este período, a mistura foi acidificada e o precipitado filtrado em funil de Buchner. Os produtos brutos foram purificados por recristalização em: clorofórmio; diclorometano/éter de petróleo; acetato de etila/éter de petróleo; éter etílico/éter de petróleo. Os cristais obtidos foram secos em bomba de alto vácuo e caracterizados por espectroscopia de absorção no infravermelho e tiveram o seu ponto de fusão determinados, e os rendimentos variaram entre 65-75%.

Resultado e discussão

A busca por novas substâncias biologicamente ativas tem sido um dos grandes desafios enfrentados pela ciência, principalmente devido ao aumento da resistência de enfermidades a antibióticos e antifúngicos. Os estudos iniciais promovidos pelo LabSIMCO, para a síntese de tioidantoínas, mostraram a possibilidade de substituir o reagente benzil por outros compostos 1,2-dicetônicos, com variação dos substituintes doadores e retiradores de elétrons para a produção dos produtos alvo desta pesquisa. A reação entre os compostos 1,2-dicetônicos [butano-2,3-diona (1) ou 1,1,1- trifluoro-butano-2,3-diona (2)] e as tiouréias N-[(4-metoxifenil)- carbamotioil]-benzamida (3) ou 1-(4-metoxifenil)-3-neopentil-tiouréia (4) (Esquema 1) produziram as tioidantoínas (5 e 6), com rendimentos que variaram entre 65-75%. A análise espectroscópica, por absorção na região do infravermelho (KBr), confirmou as estruturas, com a presença de bandas de absorção dos grupos característicos dos produtos formados (estiramentos em: 3250 cm-1 – NH amida; 1710 cm-1 C=O amida; 1210 cm-1 C=S). As análises por espectroscopia de ressonância magnética de 1H e 13C uni e bidimensional estão em andamento, bem como, a realização de novas sínteses com variação dos substituintes nos reagentes 1,2-dicetônicos e tiouréias para analisarmos o efeito estereo-eletrônico destes substituintes nesta sínteses, ampliarmos e melhorarmos os rendimentos desta metodologia sintética.

Síntese das tioidantoínas

Conclusões

As metodologias sintéticas de tioidantoínas, descritas na literatura, utilização como material de partida o benzil. Neste trabalho optou-se por variar este reagente 1,2-dicarbonílico, bem como as tiouréias empregadas, com intuito de se estudar os efeitos estereo-eletrônicos dos substituintes presentes nestes compostos. A metodologia sintética foi de fácil execução e gerou substâncias com alto grau de pureza, que agora estão sendo empregadas na otimização da síntese proposta, além de abrirem vertentes para uma posterior avaliação de seus potenciais biológicos.

Agradecimentos

A UEG-CCET pelo apoio e ao grupo de pesquisa LabSIMCO.

Referências

CAI, Z. S.; SUN, Y. M.; ZHU, X. M.; ZHAO, L. L.; YUE, G. Y.; Preparation and Characterization of ortho-biguanidinyl benzoyl chitosan hydrochloride and its antibacterial activities, Polymers Bulletin, V. 70, p.1085-1096, 2013.

CUNHA, S. D.; COSTA, M. B.; NAPOLITANO, H. B.; LARIUCCI, C.; VENCATO, I.; Study of N-benzoyl-activatioon in the HgCl2-promoted guanylation reaction of Thioureas. Synthesis and Structural Analysis of N-benzoyl-guanidines, Tetrahedron, V. 57, p. 1671-1675, 2001.

DIAS, A.; CORRÊA, A. G.; Aplicações da Química Combinatória no Desenvolvimento de Fármacos, Química Nova, V.24, p. 236-242, 2001.

HASHMI, I. A.; AFSHAN, A.; ALI, S. K.; AHMED, V. U.; ALI, F. I.; Synthesis of Hydantoins, thiohydantoins and Glycocyamidines under Solvent-free Conditions, Synthethic Communications, V. 40, p.2869-2874, 2010.

KATRISKY, A. R.; KIRICHENKO, N.; ROGOVOY, B. V.; KISTER, J.; TAO, H.; Synthesis of Mono- and N,N-Disubstituted Thioureas and N-Acylthioureas Synthesis, V. 11, p. 1799-1805, 2004.

MANJULA, S.N.; NOOLVI, N. M.; PARIHAR, K. V.; REDDY, S.A. M.; RAMANI,
V.; GADAD, A. K.; SINGH, G.; KUTTY, N. G.; RAO, C. M.; Synthesis and Antitumor Activity of Optically Active Thiourea and their 2-aminobenzothiazole derivatives: A Novel Class of Anticancer Agents, European Journal of Medicinal Chemistry, v. 44, p. 2923–2929, 2009

RAMADAS, K.; SURESH, G.; JANARTHANAN, N.; MASILAMANI, S.; Antifungal Activity of 1,3-Disubstituted Symmetrical and Unsymmetrical Thioureas, Pesticide Science, v. 52, p. 145-151,1998.

SILVA, P.B.G.; VICALVI, M.C.V.; EGITO, M.S., SOLIDÔNIO, E.G.; SENA, K.X.F.R.; ALBUQUERQUE, J.F.C.; Síntese e Atividade Antimicrobiana do Derivado Tiazolidínico 5-(2-Bromo-6-Fluorobenzilideno)-Tiazolidina-2,4-diona, 53º Congresso Brasileiro de Química. Realizado no Rio de Janeiro/RJ, 2013.

WONG, F. F.; CHEN, C. Y.; LIN, H. C.; HUANG, Y. Y.; CHEN, K. L.; HUANG, J. J.; YEH, M. Y.; ‘One-flask’ transformation of isocyanates and isothiocyanates to guanidines hydrochloride by using sodium bis(trimethylsilyl)amide, Tetrahedron, V. 66, p. 1892-1897, 2010