PLANEJAMENTO E SÍNTESE DE NOVOS COMPOSTOS N-ARIL HETEROCÍCLICOS COM POTENCIAIS ANTI-HIPERTENSIVOS

ISBN 978-85-85905-15-6

Área

Química Orgânica

Autores

da Costa Batista, D. (UFG) ; Silva Machado, A. (UFG) ; Silva de Carvalho, F. (UFG) ; Menegatti, R. (UFG)

Resumo

Num contexto global, com o aumento da expectativa de vida, grande parte da população passou a apresentar quadros patológicos crônicos ligados não só a fatores hereditários, mas principalmente ao estilo de vida pessoal. Dentre essas doenças destacam-se as doenças cardiovasculares que representam hoje, a maior causa de morte em todo o planeta. Diante desse quadro, este presente trabalho visa o planejamento e a síntese de novos compostos dihidropiridínicos que possam atuar frente a tal patologia promovendo assim a diminuição de complicações atribuídas a mesma bem como um amplio do arsenal terapêutico bem como.

Palavras chaves

Síntese; Anti-hipertensivos; Dihidropiridínicos

Introdução

Nos tempos atuais, com o aumento da expectativa de vida e com o consequente aumento do número de indivíduos acometidos por doenças crônicas, faz-se necessário a produção de novos medicamentos para o tratamento de tais patologias. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) as doenças cardiovasculares são hoje as principais causas de mortalidade em todo o planeta, superando até mesmo os diversos tipos de processos neoplásicos, e somaram, em 2012, aproximadamente 14,1 milhões de novos. Deste total, 7,4 milhões são devidos a doenças isquêmicas do coração, cuja principal causa é representada pelo infarto agudo do miocárdio (IAM). Já os 6,7 milhões restantes são devidos às demais doenças cardiovasculares sendo representadas, majoritariamente, pelo acidente vascular encefálico (AVE) (TOP 10, 2012). A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é estreitamente relacionada às alterações patológicas nos vasos e hipertrofia do ventrículo esquerdo (GOODMAN & GILMAN, 2012), caracterizada por apresentar níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA) (DBH VI, 2010), sendo esta última definida pelo produto do débito cardíaco pela resistência vascular periférica, cujo controle desta dependente das ações integradas dos sistemas cardiovascular, renal, nervoso e endócrino (SANJULIANI, 2002).

Material e métodos

Recentemente, dentre as linhas de pesquisa do Laboratório de Química Farmacêutica Medicinal (LQFM) da Faculdade de Farmácia da UFG, realizou-se a síntese de novos compostos heterocíclicos com propriedades cardiovasculares, bem como ação cardiotônica (MARTINS, 2013), desenhados através da estratégia de hibridação molecular a partir dos protótipos Milrinona e Ciclostazol resultando em estruturas como o LQFM 021 (1). Exercendo este último uma provável ação inibitória da enzima fosfodiesterase 3 (PDE3). Para o planejamento e a síntese de novos compostos derivados heterecíclicos (3) que possam atuar frente ao tratamento da hipertensão bem como na prevenção de outras doenças relacionadas a esta – i.e. AVE e IAM – foi realizado o desenho, a partir da estratégia de hibridação molecular, do protótipo LQFM021 com um fármaco já consagrado para o uso como agente anti- hipertensivo, a dihidropiridina Nifedipina (2), resultando na série de compostos descrita abaixo (Figura 1) visando congregar as atividades inibidores PDE3 e bloqueadoras dos canais de cálcio, respectivamente. Para a síntese dos compostos objetos de estudo (3) foi eleita a seguinte rota (Figura 2): Para a síntese dos compostos 1-(W-fenil)-1-N-pirazola (6) (FINAR e LORD, 1957), foram transferidos para um balão, acoplado a um condensador de refluxo, 1 mmol das fenil hidrazinas correspondentes (4), 1 mmol de 1,1,3,3- tetrametoxipropano (5), 1 mL de EtOH e 0,1 mL de HCl. A mistura foi mantida à temperatura de refluxo por 1h. Terminada a reação, a mistura reacional foi neutralizada com solução de NaHCO3, extraída com clorofórmio, a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em evaporador rotatório. O produto foi purificado através de cromatografia de adsorção em coluna, empregando clorofórmio como fase móvel. Para a síntese dos compostos formilados (8) (OLIVEIRA et al., 2012), foram transferidos para um balão, acoplado a um condensador de refluxo 1,0 mmol dos compostos pirazolas (6), 1,5 mmol de hexametilenotetramina (HMTA) (7) e 2 mL de ácido trifluoracético por 12h. O término da reação foi acompanhado por cromatografia em camada delgada e revelação com 2,4 dinitrofenilhidrazina onde uma mancha alaranjada foi observada. Ao término da reação, a mistura reacional neutralizada com bicarbonato de sódio. O precipitado obtido foi filtrado a vácuo. Para a síntese dos compostos objetos de estudo da serié dihidropiridínica (3) (TAMADDON et al., 2010), foram transferidos a um balão, acoplado a um condensador de refluxo e envolto em papel alumínio, 1 mmol dos compostos formilados (8), 2 mmol de acetoacetato de metila (9), 1 mmol de carbonato de amônio e 2 mL de água, permanecendo a mistura reacional sob refluxo por 12h. Ao término da reação, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio, a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em evaporador rotatório. O produto foi purificado através de cromatografia de adsorção em coluna, empregando n-hexano: acetato de etila-70:30.

Resultado e discussão

A metodologia sintética empregada na síntese dos intermediários pirazoles (6), foi realizada segundo Finar e Lord (1957), constituindo-se de uma condensação entre o 1,1,3,3-tetrametoxipropano (5) e as fenilhidrazinas correspondentes (4), sob catálise ácido, em meio de etanol e refluxo por uma hora. O rendimento variaram entre 74 e 85%. Os compostos pirazólicos (6) obtidos na etapa anterior, foram formilados segundo as condições de Duff, na qual a hexametilenotetramino (7) é submetida em meio de ácido trifluoroacético, sob temperatura de refluxo pelo período de 12 horas, gerando a formação dos compostos aldeídos 1-fenil-1H-pirazol-4- carbaldeído (8), apresentando quimio e regioespecificidade na posição 4 do anel pirazólico, sendo obtidos com rendimentos que variaram entre 66 e 91%. Derivados dos intermediários aldeídicos (8), os compostos diidropiridinicos (3) foram obtidos a partir de uma reação de condensação com o acetatoacetato de metila e carbonato de amônio em meio aquoso, sob temperatura de refluxo pelo período de 12 horas, os rendimentos obtidos foram entre 51 a 72%. Até o presente momento foi feita a síntese dos 5 compostos finais (3) variando o substituinte W entre os grupos H, o-Cl, p-Cl, o-F e p-F

Planejamento estrutural dos novos compostos heterocíclicos (3), obtidos através da estratégia de hibridação molecular.


Rota sintética eleita para a obtenção dos compostos objetos de estudo (3).

Conclusões

A rota sintética eleita para a obtenção dos novos candidatos a protótipos de fármacos anti-hipertensivos (3) mostrou-se adequada, uma vez que os mesmos foram obtidos em rendimentos globais que variaram entre 51 a 72%.

Agradecimentos

Referências

VI DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO. Revista Brasileira de Hipertensão, Vol. 17, n. 1, p. 7-17, 2010. Disponível em: <http://departamentos.cardiol.br/dha/vidiretriz/05-cap01.pdf>, Acesso em: 2 de Agosto de 2015.

DE OLIVEIRA, C. H. A. et al. Chemoselective and regiospecific formylationof 1-phenyl-1H-pyrazoles through the Duuf reaction. Synthetuc Communication. 2012

FINAR, I. L.; GODFREY, K. E. Journal of Chemical Society. 1954

HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L E. Goodman e Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics. 12ª ed. New York: Ed. Mc Graw Hill, 2012.

MARTINS, R. M. et al. Synthesis, Docking Studies, Pharmacological Activity and Toxicity of a Novel Pyrazole Derivative (LQFM 021) – Possible Effects on Phosphodiesterase. Chem. Pharm. Bull. 2013, vol. 61, n. 5, p. 524-531.

SANJULIANI, A. F. FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSÃO ARTERIAL: CONCEITOS TEÓRICOS ÚTEIS PARA A PRÁTICA CLÍNICA. Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Vol. 15, n. 4, 2002. Disponível em: <http://sociedades.cardiol.br/socerj/revista/2002_04/a2002_v15_n04_art02.pdf>, Acesso em: 2 de Agosto de 2015.

TAMADDON, F.; RAZMI, Z.; JAFARI, A. A. Synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones and 1,4-dihydropyridines using ammonium carbonate in water. Tetrahedron Letters. n. 51. p 1187-1189. 2010.

TOP10 Causes of Death, 2012. Disponível em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/>, Acesso em: 2 de Agosto de 2015.