ISBN 978-85-85905-15-6
Área
Química Orgânica
Autores
da Silva Junior, A.C. (UFPE) ; Moreira, D.R.M. (FIOCRUZ-BA) ; Soares, M.B.P. (FIOCRUZ-BA) ; dos Santos Filho, J.M. (UFPE)
Resumo
O planejamento, a síntese e a avaliação das propriedades antiparasitárias de séries 1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona têm sido o foco principal de pesquisa desenvolvida em nosso grupo. Como resultado, novos compostos com atividade antiparasitária foram identificados, suscitando estudos para sua modificação e otimização estruturais. Explorando a associação entre o heterociclo 1,2,4- oxadiazol e o grupo N-acil-hidrazona, derivados 3-(3-piridinil)-1,2,4- oxadiazol-5-il-N-acill-hidrazona foram sintetizados e caracterizados e, consequentemente, passaram a ocupar papel central nos estudos de atividade antiparasitária, uma vez que a introdução do grupo piridinil se constitui numa estratégia poderosa para a descoberta de novos compostos bioativos.
Palavras chaves
N-acil-hidrazonas; Piridinilderivados; Atividade antiparasitária
Introdução
N-Acil-hidrazonas (NAH) constituem uma classe de compostos intensamente estudada, sobretudo em Química Medicinal, uma vez que o esqueleto NAH é reconhecido como uma estrutura privilegiada, associada à resposta biológica dos compostos que o incorporam[1]. Um dos resultados mais expressivos foi obtido em nosso grupo, ao se identificarem derivados 1,2,4-oxadiazol-N-acil- hidrazônicos com excelente atividade tripanocida em concentrações não- citotóxicas[2]. Com base nesses estudos, compostos análogos incorporando o anel 3-piridinil foram planejados e sintetizados a fim de se avaliar sua potencial atividade antiparasitária. O núcleo piridínico se constitui num dos principais grupos farmacofóricos presentes em compostos bioativos de origem tanto natural como sintética, além de permitir a modulação das propriedades físico-químicas desses compostos[3]. A fim de se avaliar o perfil farmacológico e a relação estrutura-atividade (SAR) de derivados 3-(3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il- N-acilaril-hidrazona, uma série de modificações estruturais foram planejadas, incluindo grupos aril substituídos em diferentes posições, grupos heterocíclicos e grupos não-aromáticos. Os primeiros membros desta série inédita de compostos são descritos neste trabalho, mostrando a eficiência da metodologia desenvolvida em nosso grupo.
Material e métodos
Todos os produtos foram caracterizados por infravermelho (IV) em aparelho Bruker Tensor27. Análises de ressonância magnética de próton (1H-RMN) foram realizadas a 300 ou 400 MHz. Os pontos de fusão foram determinados em fusiômetro digital Gehaka, sendo a faixa de variação de ±2 °C. A 3-(3- piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-hidrazida (1), intermediário-chave na síntese dos compostos planejados, foi obtida em 4 etapas de síntese, de acordo com a metodologia previamente descrita[2], adaptada para esta série. O substrato de partida é a 3-piridinilnitrila, convertida à amidoxima correspondente por reação com cloridrato de hidroxilamina sob refluxo. A 3- piridinilamidoxima sofre reação de heterocicloadição ao ser refluxada com cloreto de metiloxalila em THF seco, dando éster metílico 1,2,4- oxadiazólico. Esse produto é facilmente isolado por recristalização. Em seguida, o éster é convertido a 3-(3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il- hidrazida (1) por reação com hidrato de hidrazina em etanol a temperatura ambiente. A reação de (1) com os aldeídos adequados em presença de um catalisador especialmente desenvolvido em nosso grupo de pesquisa[4] leva aos produtos planejados em condições brandas, exclusivamente na configuração E, com rendimentos de 90 a 98% após isolamento. Essa seletividade é importante, pois evita misturas isoméricas E/Z, facilitando a purificação e a interpretação dos resultados biológicos. Todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e pela determinação de suas propriedades físicas.
Resultado e discussão
Os derivados 3-(3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acil-hidrazona 2a-e
foram obtidos conforme mostrado na Figura 1.
A síntese da série 2a-e foi conduzida na presença de cloreto de cério hepta-
hidratado como catalisador, uma metodologia recentemente desenvolvida em
nosso grupo[4]. Os produtos foram obtidos exclusivamente como isômeros E,
garantindo a pureza estereoquímica necessária para submissão aos testes
biológicos. Os derivados 2a-e foram obtidos por conversão total dos
substratos em condições extremamente brandas, com rendimentos entre 90 e 95%
e alto grau de pureza comprovada por técnicas espectroscópicas. A série 2a-e
encontra-se sob estudo de sua atividade antiparasitária, incluindo
antimalárica e tripanocida, a fim de traçar seu perfil farmacológico.
Figura 1. Síntese dos derivados 2a-e.
Conclusões
A síntese estereosseletiva de 3-(3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acil- hidrazonas 2a-e comprovou o valor sintético da catálise promovida por CeCl3 e seu papel decisivo no desenvolvimento de novas N-acil-hidrazonas. Os produtos foram isolados com excelentes rendimentos, caracterizados pela determinação de suas propriedades físicas e espectroscópicas e se encontram em fase de estudo de suas propriedades antiparasitárias. Os resultados advindos dessa investigação devem definir as próximas etapas no planejamento de novas N-acil- hidrazonas bioativas.
Agradecimentos
Os autores são gratos à equipe da Central Analítica do Departamento de Química Fundamental da UFPE pelas análises espectroscópicas.
Referências
[1] Duarte et al., Nini-Rev. Med. Chem., 2007; 7, 1108-1119.
[2] dos Santos Filho et al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 6682-6691.
[3] Kumar et al., J. Chronot. Drug Del. 2011, 2(2), 71-78.
[4] dos Santos Filho, J. M., Eur. J. Org. Chem.,. 2014, 6411–6417.
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