Síntese, Caracterização e Atividade Citotóxica de O-glicosídeos 2,3-Insaturados Contendo 1,2,4-Bis-Oxadiazóis como Aglicona

ISBN 978-85-85905-15-6

Área

Química Orgânica

Autores

Freitas Filho, J.R. (UFRPE) ; Rufino Freitas, J.C. (UFCG) ; da Silva, R.L. (UFPE) ; Rufino de Freitas, J.J. (UFPE)

Resumo

Neste trabalho é descrito a síntese, caracterização e atividade Citotóxica de O-glicosídeos 2,3-Insaturados contendo os 1,2,4-bis-oxadiazóis como aglicona de, a partir do tri-O-acetil-D-glical e do 1,3–bis-(5–aril–1,2,4–oxadiazol–3– il)-propan–2–ol. A reação teve duração de 2 horas e os produtos finais foram obtidos com rendimentos variando entre 60-70. As estruturas dos compostos sintetizados foram elucidadas utilizando IV, espectroscopia de RMN de 1H e 13C e análise elementar. A citotoxicidade dos compostos foram avaliadas frente a Artemia salina, onde o percentual de mortalidade dos compostos frente a Artemia salina foi calculado após 24 horas e que o composto 5b foi o mais citotóxico.

Palavras chaves

1,2,4-bis-oxadiazóis; O-glicosídeos; Citotóxicas

Introdução

Os glicosídeos 2,3-insaturados podem ser obtidos através da reação de glicais com nucleófilos, podendo render o O-, C-, N- ou S-glicosídeo, dependendo do tipo de ligação pela qual a parte aglicônica se liga ao C-1 do carboidrato. Os O-glicosídeos podem ser preparados através de um rearranjo alílico do glical na presença de um álcool e um ácido de Lewis como catalisador. Esse rearranjo alílico é atualmente conhecido como rearranjo de Ferrier.1 Recentemente, Freitas et al.,2 realizaram a síntese de O- glicosídeos 2,3-insaturados utilizando como catalisador o tetrabrometo de telúrio(IV) e os produtos foram obtidos com bons rendimentos (70-94%) e elevada seletividade do anômero α. Por outro lado, os compostos glico- heterocíclicos atualmente vem despertando o interesse de muitos pesquisadores para estudo químico e biológico. Segundo a literatura existem poucos exemplos onde uma molécula de carboidrato está ligada a um anel heterocíclico. Logo, neste trabalho descrevemos a síntese, caracterização e atividade citotóxica dos glicosídeos 2,3-insaturados 5a-e através de rearranjo de Ferrier, entre o tri-O-acetil-D-glical eos álcoois 1,3–bis-(5– aril–1,2,4–oxadiazol–3–il)-propan–2–ol.

Material e métodos

Nas reações, utilizou-se reagentes e solventes, na sua forma comercial, p.a. O acompanhamento das reações foi feito através de cromatografia em camada delgada (ccd), onde o solvente usado para correr a placa foi CH2Cl2/AcOEt (9:1). Para visualização dos compostos usamos lâmpada de ultravioleta. Para cromatografia em coluna utilizamos sílica-gel 60 (Merck, 70 – 230 mesh). Os espectros de RMN 1H e RMN 13C foram obtidos em espectrofotômetro VARIAN modelo Unity Plus (300 MHz e 75MHz), usando CDCl3 como solvente e tetrametilsilano como padrão interno. Espectros de infravermelho (IV) foram obtidos em espectrofotômetro de IV com Transformada de Fourier no instrumento BRUKER Modelo IFS 66, em pastilha de KBr. A reação para obtenção dos 1,2,4-oxadiazóis foi realizada utilizando o 1,3–bis-(5–aril–1,2,4– oxadiazol–3–il)-propan–2–ol e diferentes amidoximas. Para síntese dos O- glicosídeos 2,3-insaturados foi utilizado como produto de partida o tri-O- acetil-D-glucal. Os ovos de Artemia salina foram colocados para eclodirem em solução de sal marinho, e iluminação artificial. Decorridas 24 horas de eclosão, 10 larvas foram adicionadas em tubos de ensaio contendo soluções dos 1,2,4-oxadiazóis de concentrações que variaram de 100 à 2,5 µg/mL em DMSO, todas estando em triplicatas. Para grupo controle uma triplicata de solução de sal marinho e DMSO foi preparada.

Resultado e discussão

Inicialmente a síntese dos 1,3–bis-(5–aril–1,2,4–oxadiazol–3–il)-propan–2–ol (3a-f), foi realizada em forno de micro-ondas doméstico e consistiu em reagir as arilamidoximas (1a-f), separadamente, com dietil-1,3- propanoldicarboxilato 2, sem utilização de base e solvente (Esquema 1). A metodologia empregada forneceu os produtos rapidamente, com duração de 4 horas e rendimentos moderados (40-58%). A síntese dos compostos O-glicosídeos 2,3-Insaturados foi realizada utilizando a metodologia proposta por Toshima et al.,3 em 1995. Os compostos foram preparados a partir da reação de glicosidação do tri-O-acetil-D-glucal 4, com 5 diferentes alcoóis que apresentam em sua estrutura dois anéis 1,2,4-oxadiazólicos 3a-e, a reação envolveu condições brandas de temperatura com refluxo, usando CH2CH2 como solvente e K-10 como catalisador (Esquema 2). Todos os compostos foram obtidos com rendimentos moderados a bons que variaram de 42-66%. A citotoxicidade dos O-glicosídeos 2,3-Insaturados (5a-e) sintetizados, foram avaliadas frente a Artemia salina. McLaughlin et al.4a,b relataram que a citotoxicidade dos compostos frente a Artemia salina tem relação com a atividade antitumoral, e que este bioensaio pode ser efetuado como um teste preliminar para posteriores teste de atividades antitumorais. O percentual de mortalidade dos compostos frente a Artemia salina foi calculado após 24 horas e os resultados estão sumarizados na tabela 7. Tendo em vista os resultados dos testes frente à Artemia salina, podemos observar que o composto 5b foi o mais citotóxico.

1,3–bis-(5–aril–1,2,4–oxadiazol–3–il)-propan–2–ol (3a-e).


Síntese O¬-glicosídeos 2,3-insaturados contendo o anel 1,2,4-oxadiazol(5a-e).


Percentuais da mortalidade da Artemia salina frente aos 1,2,4-oxadiazóis.

Conclusões

Em resumo, descrevemos a síntese, caracterização O-glicosídeos 2,3-insaturados contendo como aglicona os 1,2,4-oxadiazoles. Os produtos finais foram obtidos em tempos curtos e com rendimento moderados e bons. Os compostos 5a-e tiveram as atividades citotóxicas testadas frente a Artemia salina, onde todos os compostos levaram a óbito ao menos 6,6% dos microcrustáceos com concentrações de 2,5 µg/mL, o que demonstra que os compostos apresentam potenciais para testes em outros bioensaios.

Agradecimentos

FACEPE, CNPq e CAPES.

Referências

1. Ferrier, R. J.; Prasad, N. J. Journal of the Chemical Society C-Organic. 1969, 570.
2. FREITAS, J. C. R. F.; TÚLIO, R. C.; ANTÔNIO, A. S. P.; FILHO, J. R. F.; IVANI, M.; ROBERTA, A. O.; PAULO, H. M.; Stereoseletive Synthesis of Pseudoglycosides Catalyzes By TCl4 Under Mild Conditions. Tetrahedron, 2012, 8645-8654.
3. Toshima, K.; Ishizuka, T.; Matsuo, G.; Nakata, M. Synlett. 1995, 4, 306-308
4. a) MCLAUGHLIN, J. L. Methods in plant biochemistry, v. 6. Londres: Academic Press, 1991. b) Freitas, L. A. B.; Estudo fitoquímico e atividade biológica das raízes, folhas, caules e frutos de Piper caldense C. DC. (PIPERACEAE). 2014. 79f. Monografia – Departamento de Química, Universidade Federal Rural de Pernambuco, Recife.