ISBN 978-85-85905-10-1
Área
Química Inorgânica
Autores
Viana de Freitas, L. (IFRJ) ; Rey, N.A. (PUC-RJ)
Resumo
A Doença de Alzheimer (DA) está relacionada à agregação do peptídeo Aβ podendo estar relacionada à interação deste com o íon Cu(II). Assim, prevenir a agregação de Aβ é visto como estratégia terapêutica para a DA e os compostos atenuantes na interação metal-proteína (MPACs, em inglês) destacam-se nesse contexto, por interromperem as interações anômalas entre o íon e o peptídeo, já que competem com o Aβ, removendo os íons. Neste trabalho, visou-se à síntese e caracterização de um potencial MPAC e de seu complexo com o íon Cu(II)a fim de se avaliar os sítios de coordenação do ligante. Através das difração de raios-X do MPAC, foi possível determinar sua conformação e verificar interações do tipo π-π stacking . A análise de RPE para o complexo mostrou um ambiente quadrático- plano para o íon.
Palavras chaves
MPAC; Cu(II); Doença de Alzheimer
Introdução
A doença de Alzheimer, foi inicialmente caracterizada em 1906 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer, e é uma das doenças neurodegenerativas em destaque atualmente, sendo a mais comum delas. É primariamente relacionada à idade e a causa mais comum de demência em pessoas idosas.Possui duas classificações gerais: de acometimento tardio(a partir dos 60 anos de idade)e a de acometimento precoce(ao redor dos 40 anos). Um dos fatos mais importantes observados sob o ponto de vista neuropatológico da DA é o acúmulo do peptídeo β-amilóide (Aβ), constituinte das placas senis e formado por, aproximadamente, 40 resíduos de aminoácidos (BUSH, p.1031,2002). Além desse fato, tem sido verificada grande concentração de íons metálicos, como o Cu(II), nessas placas 1. As drogas aprovadas para o tratamento da doença visam combater os déficits associados à redução da função cerebral, mas não parecem causar significativa diminuição na progressão da doença. Assim, desenvolver novos medicamentos que impossibilitem o progresso da DA é de fundamental importância. Uma das possíveis formas estaria vinculada à possibilidade de se evitar o acúmulo de íons metálicos, que induzem a precipitação das placas amilóides e, no caso do Cu(II), contribuem para o estresse oxidativo devido à geração de radicais livres. Isto pode ser feito através do uso de agentes quelantes denominados Moderadores da Interação Proteína-Metal (MPACs, do inglês: ‘Metal-Protein Attenuating Compounds’)(ORVIG et al, p. 4885,2009). Neste trabalho, visou à síntese e caracterização por CHN, infravermelho(IV) e difração de raios-X de um potencial MPAC, bem como à síntese e caracterização por CHN, IV e ressonância paramagnética eletrônica (RPE) do complexo entre o potencial MPAC e Cu(II).
Material e métodos
Ligante: Em um balão de reação de 50 mL, solubilizaram-se 3 mmol (0,5190 g) de 8-hidroxiquinolina-2-carboxaldeído em 10 mL de etanol 95%. A esta solução, foram adicionados, lentamente, 3 mmol (0,4116 g) de isoniazida, solubilizada em 10 mL de etanol. Em seguida, adicionou-se duas gotas de HCl P.A. à mistura a fim de catalisar a formação do composto. O sistema foi mantido sob agitação constante e refluxo a 80 °C por 1 h, havendo a formação de um precipitado amarelo claro, o qual foi filtrado e recristalizado em metanol, sendo obtido um pó cristalino de cor amarelo pálido que foi lavado três vezes com metanol frio e seco à temperatura ambiente. Depois de alguns dias, monocristais adequados à difração de raios-X foram obtidos a partir do líquido- mãe, filtrados e lavados com metanol gelado. CHN: % encontrado (% calculado): C 66,3(65,7);H 4,1(4,1);N 19,4(19,2). Síntese do complexo entre o potencial MPAC e o íon Cu(II): Em um bécher, solubilizou-se 1 mmol (0,2923 g) do ligante obtido acima em 60 mL de etanol a quente. A esta solução, foi adicionado 1 mmol (0,1705 g ) de cloreto de cobre(II) diidratado , previamente solubilizado em 5 mL de etanol, mantendo-se a agitação constante e a temperatura próxima a 60 °C. A solução, que continha apenas o ligante e era inicialmente amarelo-clara, tornou-se acastanhada à medida que era adicionada a solução do íon metálico. Com o término desta adição, observou-se intensa turbidez no sistema, o qual foi mantido sob agitação e deixado em repouso, por cerca de uma hora, até atingir a temperatura ambiente, havendo a formação de um precipitado marrom-acastanhado. O sólido foi separado por filtração a vácuo e lavado três vezes com etanol gelado. CHN: % encontrado (% calculado): C 42,7(43,2);H 3,3(3,8);N 12,6(12,4).
Resultado e discussão
As principais bandas de estiramento (em cm-1) observadas no espectro de IV para
o ligante foram: em 3396 (v OH), 3183 (v NH), 1656(v C=O), 1647 (v C=N da
azometina). A banda em 1371 cm-1 é atribuída
à deformação angular C-OH.Os resultados cristalográficos mostram a
adoção da conformação E no estado sólido(figura em anexo).
Além disso, há presença de ligações de hidrogênio intramoleculares envolvendo o
hidrogênio fenólico e o nitrogênio quinolínico e ligações de hidrogênio
intermoleculares envolvendo o hidrogênio da ligação hidrazônica e o oxigênio
carbonílico. Em cada cadeia desse ligante, as moléculas são interconectadas
através de interações do tipo π-π stacking, que envolvem a porção quinolínica.
Quanto ao complexo com Cu(II), observam-se na região média do IV bandas
alargadas, centradas em 3400 cm-1 que são atribuídas à presença de água na
estrutura, além de poderem estar encobrindo a banda de estiramento OH. A
observação de uma banda em 1391 cm-1 indica que não ocorre a desprotonação desse
grupo no complexo. Além disso, há o desaparecimento do estiramento NH, o
deslocamento do estiramento C=O para 1351 cm-1(indicando a redução do caráter de
dupla ligação para esse grupo) e o aparecimento de uma banda em 1513 cm-1
atribuída ao estiramento N=C-O, sugerindo a enolização do ligante frente à
coordenação ao íon. O espectro na região afastada mostra o aparecimento de
bandas em 537, 492 e 300 cm-1, atribuídas, respectivamente, aos estiramentos Cu-
N, Cu-O e Cu-Cl. O espectro de RPE obtido em N2(l)aponta um ambiente quadrático-
plano para o íon Cu(II)(ADDISON et al, p.600,1979) conforme se verifica para
muitos complexos desse íon,
fato relacionado a um caso limite da elongação em relação ao eixo axial devido
Estrutura de cristalografia de raios-X para o potencial MPAC
Conclusões
Tanto as análises de IV quanto a de difração de raios-X mostraram a formação do ligante. A estrutura cristalina obtida para o potencial MPAC mostrou configuração E e interações do tipo π- π stacking. No complexo, a partir da razão gװ/Aװ obtida da análise de RPE, verificou-se que o íon Cu(II) estava em um ambiente quadrático- plano. O espectro de IV indicou a participação dos átomos de nitrogênio da azometina, oxigênio carbonílico, nitrogênio quinolínico e de um cloreto na esfera de coordenação, tendo o ligante apresentado um comportamento tridentado.
Agradecimentos
PUC-Rio CNPq Prof. Odivaldo Cambraia(UFF) pela análise de RPE. Prof. Javier Ellena(USP) e sua aluna Cecilia C.P.da Silva pela difração de raios-X
Referências
BUSH, A. I. Neurobiology of Aging. 23, 1031-1038, 2002.
ORVIG, C. ; SCOTT, L. E. Chemical Reviews. 109, 4885-4910, 2009.
ADDISON, A. W.; SAKAGUCHI, U; Journal of Chemical Society,4, 600-608, 1979.
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