PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS DERIVADOS DA ARTEMISININA

ISBN 978-85-85905-10-1

Área

Iniciação Científica

Autores

Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Sarges Braga, F. (UNIFAP) ; Freitas dos Santos, C. (UNIFAP) ; Campos Silva, R. (UEAP) ; Silva Costa, J. (UNIFAP) ; Santos Raulino da Silva, N. (UNIFAP) ; Gonçalves, L.K.S. (UNIFAP) ; Hage-melim, L.I.S. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)

Resumo

A artemisinina possui um anel endoperóxido estável totalmente diferente dos antimaláricos na sua estrutura e modo de ação. Neste trabalho propõem-se a utilização de métodos de química quântica HF/6-31G** e análise de regressão linear múltipla (RLM). As propriedades moleculares foram calculadas para a artemisinina e 10 derivados com atividade antimalárica. A partir das análises RLM e correlações, selecionou-se as propriedades: Energia de Hidratação (EH), energia do complexo (Ecplex), comprimento de ligação (FeO1) e o índice máximo de R/Eletronegatividade de Sanderson (RTe+). Os modelos construídos foram usados para predizer a atividade de 10 novos derivados da artemisinina com atividade desconhecida. Destes, 8 foram preditos mais potentes que a artemisinina, podendo ser fármacos promissores

Palavras chaves

Artemisinina; Métodos químico quânticos; análise estatística

Introdução

A malária é uma doença infecciosa grave causada por protozoários do gênero Plasmodium que são transmitidos de uma pessoa para outra pela picada de mosquitos fêmea do gênero Anopheles. Todos os anos, mais de um milhão de pessoas morrem de malária, especialmente em áreas tropicais e subtropicais. A maioria das mortes é atribuída à espécie parasita Plasmodium falciparum. Muitos fármacos têm sido investigados por sua eficácia no tratamento da doença, mas cepas de P. falciparum resistente a algumas destas drogas têm aparecido. Assim, a descoberta de novas classes de compostos mais potentes para o tratamento da doença é necessário (OPSENICA et al., 2009). Neste trabalho, um estudo QSAR da artemisinina e 10 derivados, com diferentes atividades antimaláricas, testadas in vitro contra P. falciparum (W-2) retirados da literatura foram modeladas seguindo a estratégia baseada principalmente no conhecimento de que o grupo endoperóxido presente na artemisinina é responsável pela sua atividade antimalárica. A molécula de artemisinina foi modelada em três níveis de teoria e métodos, e muitos descritores moleculares diferentes foram calculados. Análise de Regressão Linear Múltipla (MLR) foi utilizada para escolher os descritores moleculares que relacionam-se com a propriedade biológica investigada. Os modelos QSAR construídos foram baseados nas propriedades moleculares que apresentaram melhores correlações com a atividade biológica. Os modelos de regressão linear construídos neste estudo foram utilizados para prever a atividade antimalárica de 10 novos compostos derivados da artemisinina com atividade desconhecida para auxiliar em estudos futuros em busca de outros novos antimaláricos.

Material e métodos

Inicialmente, 11 moléculas foram selecionadas, propostas por Lin et al (Fig.1). Os compostos 2-5 (Lin et al, 1992), os compostos 6, 7, 8 e 11 (Lin et al, 1995, 1997). Os compostos 9 e 10 (Lin et al, 1987) foram selecionados para analisar o impacto da estereoespecificidade da cadeia lateral de alquilo sobre as propriedades biológicas. As moléculas estudadas foram construídas com a estrutura otimizada da artemisinina utilizando o programa Gaussian 03 com o método HF/6-31G**. Depois de determinadas às estruturas em três dimensões (3-D), Vários descritores para cada molécula foram calculados. Com a determinação dos descritores, foi possível construir a matriz de dados. Antes de iniciarmos a análise foi necessário fazer o auto-escalamento ou padronização da matriz de dados X=(n, m) contendo onze (11) linhas (em nosso estudo os compostos estudados) e hum mil cento e oitenta e sete (1187) colunas (neste caso os descritores moleculares). O objetivo da padronização é dar a cada variável um peso igual em termos matemáticos, cada variável foi centrada na média e escalada para a variância unitária. A seleção de variáveis iniciou-se com a análise da matriz de correlação entre as variáveis e o logaritmo da atividade relativa (logAR). Aqueles com pequena ou nenhuma correlação (menor do que 0,30, valor de correlação de corte) foram descartadas. A análise de regressão linear múltipla e análises de correlação foram realizadas com o software Statistica 7.0. O objetivo final da análise de regressão linear foi à construção de modelos matemáticos para prever a atividade antimalárica. Em seguida, as melhores equações foram utilizadas para prever as propriedades dos compostos derivados da artemisinina que ainda têm valores experimentais desconhecidos.

Resultado e discussão

A qualidade estatística das equações de regressão foi avaliada por meio de parâmetros como o coeficiente de correlação (r), coeficiente de correlação ao quadrado (r2), variância explicada (R2A, ou seja, R2 ajustado), erro padrão de estimativa (SEE) e razão de variância (F). Os melhores modelos de regressão foram selecionados com base nos maiores valores de r, F e menores valores de SEE (BIKASH et al.,2003). Na análise de MLR, os descritores da equação de regressão são independentes e as correlações dos descritores foram realizadas entre si e com o logRA de cada composto estudado. Os descritores que apresentaram melhores correlações com o logRA foram: HE (r=0,961386), Ecplex (r=0,920460), Fe-O1 (r=-0,900634) e RTe+ (r=-0,405326) de modo que 73 modelos construídos quatro foram significativos, ver Tabela 1. As equações QSAR foram construídas para predizer a atividade antimalárica desconhecida de dez (10) novos derivados da artemisinina (12-21). Na Tabela 2 são mostrados os resultados do logAR pelas equações 1, 12, 36 e 57. De acordo com Tabela 2 as equações 1 e 36 mostraram que todos os dez (10) compostos do conjunto teste (12-21) são preditos como sendo mais ativos, pois apresentaram valores de logAR maiores que zero (logAR>0). Entretanto, na equação 12 apenas 08 (oito) compostos do conjunto teste (12-14,17-21) foram preditos como mais ativos, e na equação 57, nove compostos do conjunto teste (12-14,16- 21) foram preditos como mais ativos onde mostraram valores de logAR maiores que zero (logAR>0). Porém, os compostos 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20 e 21 foram os únicos que apresentaram valores de logAR maiores que zero (logAR>0), nas quatro equações (1, 12, 36 e 57), sugerindo que esses novos compostos são mais potentes que a artemisinina.

Estrutura e atividade biológica da artemisinina (1) e seus derivados

Conclusões

Os modelos preditivos para os derivados da artemisinina foram obtidos com um conjunto de descritores moleculares selecionados por regressão linear. A energia dos descritores EH, Ecplex, FeO1 e o índice máximo de R/Eletronegatividade de Sanderson (RTe+) foram responsáveis por distinguir os compostos com atividade antimalárica. Estas variáveis levam a explicação física e estrutural dos efeitos antimaláricos dos compostos estudados neste trabalho. Os modelos QSAR obtidos mostraram não só significância estatística, mas também a capacidade preditiva.

Agradecimentos

A UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ - UNIFAP A FUNDAÇÃO DE AMPARO A PESQUISA DO AMAPÁ - FAPEAP AO LABORATÓRIO DE MODELAGEM E QUÍMICA COMPUTACIONAL - LMQC

Referências

OPSENICA, D.M.; SOLAJA, B.A. Antimalarial peroxides. J. Serb. Chem. Soc. 74, 1155–1193. 2009.

LIN, A.J.; KLAYMAN, D.L.; MILHOUS, W.K. Antimalarial activity of new water-soluble dihydroartemisinin derivatives. J. Med. Chem. 30, 2147–2150, 1987.

LIN, A.J.; LI, L.Q.; ANDERSEN, S.L.; KLAYMAN, D.L. Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives. 5. Sugar analogues. J. Med. Chem. 35, 1639–1642, 1992.

LIN, A.J.; MILLER, R.E. Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives. 6. alpha-Alkylbenzylic ethers. J. Med. Chem. 38, 764–770, 1995.

LIN, A.J.; ZIKRY, A.B.; KYLE, D.E. Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives. 7. 4-(p-substituted phenyl)-4(R or S)-[10(alpha or beta) dihydroartemisininoxy]butyric acids. J. Med. Chem. 40, 1396–1400, 1997.

BIKASH, D.; SHOVANLAL, G.; SUBRATA, B.; SOMA, S.; TARUN, J. QSAR study on some pyridoacridine ascididemin analogues as anti-tumor agents. Bioorg. Med. Chem. 11, 5493, 2003.